青少年白癜风公益活动 https://weifang.dzwww.com/cj/201711/t20171123_16264512.htm远处转移是肺癌死亡的首要原因，影响肺癌治疗及预后。目前观念认为转移是肿瘤进化的过程，涉及入侵-转移级联多个步骤，包括原发肿瘤细胞的局部侵袭、血液或淋巴系统的浸润、循环中的存活（血液和/或淋巴）、远处器官的阻滞、外渗、在新环境中的存活和转移定植。每个转移细胞代表其亲本原发肿瘤的进化分支，共享关键驱动改变，随着肿瘤不断的选择性进化，从而产生肿瘤时空异质性。
目前关于肿瘤转移进化主要有两种理论模式：线性进化模式和平行进化模式，两者主要是基于转移细胞在原发灶开始播散的时间和原发-转移肿瘤（P-M）之间的基因组异质性（原发肿瘤和转移肿瘤在共同祖先出现后独立单核苷酸变异（SNV）的数量）而区分。线性进化模式：具有转移克隆能力的转移细胞出现在肿瘤发生后期，并在临床上刚可检测原发病灶时开始传播，所以P-M基因异质性很小，因为转移是由最近的原发灶克隆或亚克隆播种的。平行进化模式：转移克隆或亚克隆出现在原发肿瘤发展的早期，原发肿瘤和转移肿瘤克隆在不同压力下继续平行进化，导致原发病灶和转移病灶之间明显的遗传差异。目前关于多癌种转移进化研究已有相继报道，乳腺癌、胰腺癌被认为主要以晚期播散模式为主，而结直肠癌、食管癌主要以早期播散为主。然而目前关于肺癌转移基因克隆进化轨迹及其中关键转移分子机制尚未清楚。
近日，医院广东省肺癌研究所钟文昭团队在JournalofThoracicOncology在线发表题为“Timingandoriginsoflocalanddistantmetastasesinlungcancer”的研究论文。该研究发现：不同转移部位之间，存在不同程度的原发-转移灶基因组异质性；MYC扩增、NKX2-1扩增、RICTOR扩增、arm20p-gain和arm11p-loss是潜在肺癌转移驱动机制；通过构建肿瘤空间生长模型，61.1%的肺癌患者为晚期播散，转移播散大约在原发灶临床发现约2.74年前发生；通过进化起源分析，肺癌远处转移大多数不经淋巴结转移（87.5%，7/8）。
研究人员通过对47例初诊晚期肺癌患者的个样本进行了全外显子组测序，其中40例患者具有匹配的原发和转移肿瘤样本，转移部位包括胸膜、肾上腺、骨、脑和附带转移性淋巴结；同时利用国际著名癌症中心纪念斯隆-凯特琳癌症中心（MSK）肺腺癌非匹配原发（N=）和转移肿瘤(N=)队列作为验证。
本队列共检测出个体细胞突变，其中原发肿瘤共检测出个突变和转移肿瘤个突变，频繁突变分别为TP53(64.4%)，EGFR(38.6%)，KEAP1(14.9%)，KRAS(8.9%)。通过异质性分析，原发灶与转移灶（P-M）总体基因组异质性达54.4%，然而各转移部位之间存在不同原发-转移灶基因组异质性，其中淋巴结P-M异质性最大，随后为胸膜、脑、骨转移，肾上腺P-M异质性最小。
癌细胞并不在正性选择下发生转移，相反，可能有一组关键调控靶点被选择，从而使癌细胞获得转移潜能，这些体细胞分子事件在肿瘤演化过程中能够突破进化瓶颈，并在转移灶中继续保持。我们通过定义基因选择性事件和非选择性事件，同时利用MSK数据库进行验证，发现MYC扩增、NKX2-1扩增、RICTOR扩增、arm20p-gain和arm11p-loss是潜在肺癌转移选择性事件，同时发现MYC扩增与预后不良相关。
随后利用国际开源统计学模型，通过模拟肿瘤生长速率，构建肺癌空间肿瘤生长模型，定量推算转移播散时间。早期播散定义转移细胞在原发灶1cm时开始播散，晚期播散定义为转移细胞在原发灶≥1cm时开始播散。我们发现大多数肺癌转移为晚期播散（61.1%），然而淋巴结转移大多数早期播散。另外转移播散总体上大约在原发灶临床发现约2.74年前发生。
最后通过进化起源分析，构建进化树干，我们发现大多数转移病灶不经淋巴结转移，而是从原发灶直接跳跃性转移，提示肺癌早诊早治的重要性。
上述研究结果描绘了肺癌转移全面的基因克隆进化轨迹，发现了潜在的转移驱动机制，为进一步探索肺癌转移生物学行为和肿瘤学特征提供理论依据，同时为开发新药物靶点，实现临床转化提供数据基础。
医院/医院唐文芳为该文章第一作者，医院/广东省肺癌研究所钟文昭为该文章通讯作者，目前课题组主攻于肺癌异质性、分子演进、转移驱动机制及临床转化、肺癌靶向治疗研究，近年来在LancetOncol、JClinOncol、JThoracOncol等杂志发表文章。
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