“癌症之王”现状
肝癌是全球发病率和死亡率最高的恶性肿瘤之一，5年生存率极低，因此有“癌中之王”之称，而我国又是肝癌大国，全世界50%以上的肝癌患者在我国。对于早期肝癌患者，一般以手术、射频消融、肝动脉栓塞等局部治疗为主，但目前我国大部分肝癌患者初诊时已为晚期，预后极差，对于这类晚期患者，指南最开始推荐给予索拉菲尼为代表的靶向药物进行一线治疗，但疗效有限，且极易发生肿瘤耐药，甚至导致治疗失败。
近几年，随着精准治疗的不断进步和免疫检查点抑制剂不断的涌现，很多联合治疗方案逐渐成为肿瘤治疗的首选方案，尤其随着阿替利珠单抗+贝伐珠单抗（“T+A”）方案在肝癌获得一线优先选择的批准，不仅使联合治疗的研究热度攀上顶峰，更重要的是为晚期肝癌的治疗迎来了春天。
“O+Y"治疗载入指南
当然，除了靶免联合外，双免联合也是一个不错的联合方案。在肝胆肿瘤领域，“O+Y”已获批用于肝癌患者的二线治疗。今天带大家一起了解一下双免治疗。
“O+Y"是什么？
O药：欧狄沃（英文名称：OPDIVO；通用名称：纳武利尤单抗，Nivolumab）
一种针对程序性死亡蛋白1(PD-1)受体的人源化IgG4型单克隆抗体，可以抑制PD-1，激活T细胞，从而达到抑制和杀伤肿瘤细胞的作用。
Y药：（英文名称：Yervoy；通用名称：伊匹木单抗，Ipilimumab）
一种针对人类细胞毒性T淋巴细胞抗原4(CTLA-4)的人源化IgG1kappa型单克隆抗体，可以抑制CTLA-4，激活T细胞，从而达到抑制和杀伤肿瘤细胞的作用。
“O+Y”为什么会让各大指南青睐？
O+Y这对组合的获批是基于CheckMate-I/II（NCT）的研究结果，相比于二线O药单独治疗，O+Y联合治疗组有效率大幅提升50%以上（33%vs.20%），中位总生存显著延长了6.4个月（22.8个月vs.16.4个月），其中44%的患者达到30个月的生存期。即本方案使肿瘤的客观缓解率不仅取得具有临床意义的显著改善，并且还持续缓解时间长（持续反应时间从4.6到30.5+月不等，其中88％的患者反应持续≥6个月，56％的反应持续≥12个月，31％的反应持续≥24个月），另外，O+Y的安全性和耐受性均较好，药物毒性可管理。
因此，“O+Y”开创了肝癌二线的最高疗效高度和生存高度，为肝癌二线带来了新型高效的治疗模式。目前伊匹木单抗也已在国内获批上市，为肝癌目前的治疗格局增加一抹别样的亮色！
双免联合在肝癌最新研究进展小插曲
近日，在刚刚结束的肝细胞癌大会（HCC-TAGConference）上，Tremelimumab（CTLA-4单抗）联合Durvaluamb（度伐利尤单抗，PD-L1单抗）（T+D）的双免疫检查点抑制剂治疗用于不可切除的肝细胞癌的Ⅱ期临床研究（Study22研究，NCT）也公布结果，OS达到了18.73个月，再次为肝癌治疗突破燃起希望之光。
另外，在ESMOGI会议上，再度公布了“O+Y”方案在新辅助治疗（是指在术前先采用O+Y治疗，目的是使肿瘤缩小，降低肿瘤的相关分期，从而达到提高肝癌的根治率）肝癌的数据，研究结果显示，接受根治性手术的患者，主要病理缓解（MPR，90%的肿瘤坏死）达到了31.3%(5/16)。截至年1月，所有患者的无进展生存期为13.4个月（95%CI,1.4-未达到）。
随着CTLA-4和PD-1/L1联用的研究不断传来佳音，双免疗法在肝癌不同时期的研究正如火如荼的开展，因此，双免治疗有望称霸肝癌全程治疗。
为什么要双免联合用药？
首先，免疫检查点抑制剂不是神药，有些患者对于单免疫药物的效果不够理想，即便增加剂量也不能显著提升疗效，需要更强的方案；其次，单免疫治疗往往对于PD-L1低表达患者疗效较差，那么这些患者是否就不能从免疫治疗方案中获益？最后，许多免疫治疗方案都需要和化疗联用，能不能减少化疗，甚至不用化疗呢？
基于以上原因，研究者于是经过不断的尝试和摸索，终于找到了新的用药机制，那就是：双免联合疗法！其主要是基于双免同时使用时，一个把T细胞活化（CTLA-4单抗可打断CTLA-4和B7的有效链接，防止体内对T细胞活化的抑制），一个利用活化的T细胞去杀伤肿瘤（PD-1单抗阻断PD-1和PD-L1的结合，防止肿瘤逃逸），起到“松刹车”、“踩油门”作用。双免联合机制互补，协同增效，共拓前路实现1+12的效果。
除了肝癌，O+Y组合还可以用于哪种肿瘤？
O+Y是首个也是目前唯一一个获得FDA批准的双免疫疗法。从问世至今，除了肝癌外，O+Y组合还获批于黑色素瘤、肾细胞癌、结直肠癌、非小细胞肺癌和恶性胸膜间皮瘤，具体数据可参照下表：
除了
FDA
获批的适应症外，
O+Y
在胃及胃食管交界处癌、小细胞肺癌、卵巢癌、尿路上皮癌等多个癌种的临床试验中也展现出了良好的潜力，取得了一定的疗效。
小结
1.O+Y方案临床研究的成功说明双免联合比单用免疫药效果更好。
2.双免组合已经成为肝癌系统性治疗的新标准，并且仍在不断探索其在不同治疗阶段的疗效及安全性。
参考文献
1.YAUT,PARKJW,FINNRS,etal.CheckMate:Arandomized,multi-centerphaseⅢstudyofnivolumab(NIVO)vssorafenib(SOR)asfirst-line(1L)treatmentinpatients(pts)withadvancedhepatocellularcarcinoma(aHCC).AnnalsofOncology,,30(Supplement5):LBA38.
2.YAUT,KANGYK,KIMTY,etal.Nivolumab(NIVO)+ipilimumab(IPI)