5月16日，百时美（BMS）公布了纳武利尤单抗（Opdivo；O药；PD-1单抗）联合伊匹木单抗（Yervoy；Y药；CTLA-4单抗）一线治疗不可切除或转移性尿路上皮癌（UC）的III期临床试验CheckMate-研究的最新数据，结果显示：对比化疗，O药联合Y药未能改善肿瘤细胞PD-L1表达≥1%患者的总生存期(OS)，同时未观察到新的安全性信号。
自年O药上市以来，Opdivo和Yervoy的组合已在5种肿瘤的6项3期临床试验中显示出OS显着改善：非小细胞肺癌、转移性黑色素瘤、晚期肾细胞癌、恶性胸膜间皮瘤和食管鳞状细胞癌。此外，Opdivo已在二线转移性尿路上皮癌和辅助性肌肉浸润性尿路上皮癌中显示出临床益处。
此次临床失败有点出人意料，BMS副总裁兼泌尿生殖系统癌症开发项目负责人DanaWalker博士表示很失望，独立的数据监测委员会建议该试验将继续评估其他主要和次要终点。
免疫检查点收割机：百时美
免疫检查点(immunecheckpoint,IC)作为免疫系统调节器，对于维持自身免疫耐受和调节外周组织免疫反应的持续时间和范围至关重要。但这些通路可被肿瘤“劫持”并持续激活，抑制抗肿瘤免疫，促进肿瘤的发生。与免疫调节相关的检查点分子有两种，刺激性检查点分子和抑制性检查点分子。抑制性检查点分子是目前癌症免疫治疗的研究方向，可用于多种类型的癌症。
目前，FDA批准的免疫检查点抑制剂主要包括三个：PD-1/L1、CTLA-4和LAG-3；而BMS是全球首家首家也是唯一一家在PD-1、CTLA-4、LAG-3三个免疫检验点都取得成功的公司。
谈及重磅药PD-1单抗Opdivo，其能被BMS收入囊中的发展历程也是令人唏嘘。20世纪末（年后），成立已有多年的日本小野制药在美国建立的分部与美国公司Medarex（聚焦PD-1和CTLA-4抑制剂的研发）达成合作，共同研发PD-1抑制剂；年7月，BMS以21亿美元收购Medarex，迈出了战略转型的关键一步。至此，PD-1抑制剂Opdivo和CTLA-4抑制剂Yervoy归BMS研发，BMS与小野制药共同拥有PD-1、PD-L1和CTLA-4的相应专利。随后，在长达十余年的时间里，BMS与小野制药进行着“专利大PK”；年，BMS赢下PD-1专利战，坐享数十亿美元销售分成。
在赢得专利之前，年7月，Opdivo在日本获批，成为全球首个获得监管机构批准的PD-1抑制剂；年12月，Opdivo获得美国FDA批准上市。随后几年里，Opdivo发展相当迅速，截至目前，FDA已批准Opdivo单药或联合治疗超20项适应症，涉及肺癌（非小细胞肺癌和小细胞肺癌）、黑色素瘤、肾癌、霍奇金淋巴瘤、头颈鳞癌、膀胱癌、结直肠癌、肝癌、胃癌在内的多个瘤种，成为获批适应症最多的PD-1抑制剂。年BMS的财报显示，Opdivo全年销售额高达75.23亿美元，同比增长8%。
而Opdivo这款发展迅猛的免疫检查点上市之前，百时美已有另一款免疫检查点产品上市：CTLA-4抑制剂Yervoy，其早在年3月就被FDA批准上市，是全球首款获批的免疫检查点药物；正是该药的上市，打响了肿瘤免疫治疗的第一枪，开启了肿瘤免疫治疗的新篇章。
但Yervoy上市以来，发展相当缓慢。年BMS财报中，其销售额为20.26亿美元，尽管同比增长达20%，但对比Opdivo，还具有很大差距。与此同时，针对CTLA-4，全球仍然只有这一款抑制剂上市，而PD-1/L1，短短几年时间，全球已有数十款药物上市。
究其原因，还是在于其作用机理以及安全性一种备受诟病：CTLA-4抑制剂抗肿瘤的作用机制到底如何？是只依赖于免疫检查点的阻断，或者只依赖于Treg的清除，还是阻断和清除同时起到作用，到目前为止还存在一定的争议。同时，在疗效和安全性上，其应答率较低，容易引起自体免疫性疾病的副作用。
尽管如此，在“老靶点的再开发”的思路下，CTLA-4在临床上积累的十几年开发经验仍然是其他新靶点所不具备的，该靶点依旧频繁出现在众多候选新药中，从癌种到联合疗法，CTLA-4都在不断拓展，其开发依旧具有很大潜力，而主要方向就是规避毒性。
BMS第三款免疫检查点抑制剂——Opdualag于今年3月获得FDA批准上市，是全球首款获批上市靶向LAG-3的抗体疗法，也是继CTLA4、PD-1抗体后第三个获批上市的免疫检查点抑制剂，单次注射价格高达2.73万美元/针。BMS预计到年Opdualog销售额可能会超过40亿美元。
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SUMMARY小结至此，BMS囊获三款免疫检查点药物，根据目前前两款药物的年销售额趋势走，再加上LAG-3抗体Opdualag的定价，可以预测，BMS的收益未来只增不减。此次临床失败，并不会对公司产生过多影响，BMS将充足资金用于收购和开发更多有潜力的疗法。
参考文献：
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