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年以来，免疫联合靶向的明星组合—PD1抑制剂+多靶点抗血管生成药仑伐替尼的组合一直新进展不断，经典的K药+仑伐替尼组合在ASCO官方期刊临床肿瘤学杂志（JCO）上发表2篇文章，分析了其在6大实体瘤和单独的子宫内膜癌队列的1b/2期研究数据，后起之秀的O药+仑伐替尼组合也在今年的ASCOGI大会首次亮相，取得不错的成绩。下面我们来简单聊聊PD1+仑伐替尼组合在不同实体瘤中的进展。
首先简单介绍下这两类药。
乐伐替尼（Lenvatinib）是日本卫材公司研发和生产的小分子多靶点抑制剂，可靶向VEGFR1-3、FGFR1-4、PDGFRα，KIT和RET，已批准用于治疗难治性甲状腺癌、晚期肾癌和晚期肝癌。
K药（帕博利珠单抗）和O药（纳武单抗）都是PD-1抑制剂，通过阻断PD-1/PD-L1通路，恢复T细胞抗肿瘤活性而发挥作用，目前都被FDA批准广泛应用于多种实体瘤中。目前K药在中国批了非小细胞肺癌（NSCLC）、黑色素瘤的适应症，而O药在中国批了NSCLC、头颈鳞癌和胃癌的适应症。
K药+仑伐替尼组合在6大实体瘤的初步数据
年1月21日，JCO公布了K药+仑伐替尼在6大实体瘤中的最新随访数据。该研究共纳入例晚期肿瘤患者，包括30例肾癌、23例子宫内膜癌、22例头颈鳞癌、21例黑色素瘤、21例非小细胞肺癌及20例尿路上皮癌。大部分患者（75%）既往都接受过系统抗肿瘤治疗。
研究表明，该组合在多个实体瘤中安全可控，表现出令人惊艳的抗肿瘤活性。ORR至少都在25%以上，最高达到了70%，47%的患者都达到完全或部分缓解。此外，治疗效果也非常长久，中位DOR（持续缓解时间）都在8.2个月以上，部分组别仍未达到。以下为各癌种的详细数据：
1、肾细胞癌
主要终点24周的ORR（客观缓解率）为63%(19/30)，总ORR为70%(21/30)。中位DOR（疾病缓解时间）为20个月，中位PFS（无进展生存期）为19.8个月。截至数据分析，仍有30%患者在接受该方案治疗。
2、子宫内膜癌
24周的ORR和总ORR都为52%（12/23），其中两例达到CR。中位DOR未达到，中位PFS为9.7个月。截至数据分析，仍有30%患者在接受该方案治疗。
3、黑色素瘤
24周的ORR和总ORR都为48%（10/21）。中位DOR为12.5个月，中位PFS为5.5个月。截至数据分析，仍有10%患者在接受该方案治疗。
4、头颈鳞癌
24周的ORR为36%（8/22），总ORR为46%（10/22）。中位DOR为8.2个月，中位PFS为4.7个月。截至数据分析，仍有14%患者在接受该方案治疗。
5、非小细胞肺癌
24周的ORR和总ORR都为33%（7/21）。中位DOR为10.9个月，中位PFS为5.9个月。截至数据分析，仍有29%患者在接受该方案治疗。
6、尿路上皮癌
24周的ORR和总ORR都为25%（5/20）。中位DOR未达到，中位PFS为5.4个月。截至数据分析，仍有15%患者在接受该方案治疗。
虽然这些研究均处于初期阶段，但无疑给广大肿瘤患者带来更多的希望。
K药+仑伐替尼在三大癌症中的突破性进展
目前仑伐替尼+K药组合在肾癌、子宫内膜癌及肝癌都获得FDA授予“突破性疗法”的资格，仑伐替尼+O药组合也在肝癌中首次亮相，下面来看看他们的最新进展：
1、晚期肝癌一线治疗
年7月FDA已经授予K药与仑伐替尼组合突破性疗法认定，用于一线治疗不能局部治疗的晚期不可切除的肝细胞癌患者。此次获批是基于开放标签单臂Ib期临床研究KEYNOTE-/Study研究结果。在年ESMO会议上，该联合方案更新了临床数据：在可评估的67位患者中，ORR高达44.8%，OS到达20.4个月，6%的患者肿瘤完全缓解（CR），当时创下了肝癌治疗新历史。
年的ASCO-GI大会上公布了PD1单抗纳武单抗（O药）+仑伐替尼的1b期研究Study，有效率飙到76.7%，令人瞩目。截止到年5月17日，根据研究者评估，30例患者中3例患者达到CR，CR率为10%，ORR为76.7%，DCR为96.7%。
研究者依据mRECIST标准评估疗效，两研究数据对比如下：
从本次的数据公布来看，O药+仑伐的数据要优于K药+仑伐的数据，但这些都是小样本初期研究，期待着后续的临床试验会有更多的惊喜。基于前期的良好结果，目前K药+仑伐替尼正在进行晚期肝癌一线的大型Ⅲ期LEAP-2研究，同时国产的PD-1抑制剂特瑞普利单抗和信迪利单抗都有联合仑伐替尼在肝癌中的研究在进行。
2、晚期子宫内膜癌二线及后线治疗
年9月FDA就基于KEYNOTE-子宫内膜癌队列单臂Ⅱ期结果加速批准了仑伐替尼联合K药用于治疗经系统性治疗后进展、不适合进行根治性手术或放疗的非MSI-H/dMMR型晚期子宫内膜癌。今年3月13日，JCO上更新了该研究的结果（中位随访18.7个月），在经治患者中，联合方案24周ORR达38.0%，其中MSI-H/dMMR亚组ORR高达63.6%，MSS/pMMR亚组ORR达36.2%。截至数据分析，经治患者的总ORR达38.9%，DCR为84.3%，DOR为21.2月，中位PFS为7.4个月，中位OS为16.7个月。这一结果非常鼓舞人心，在晚期子宫内膜癌患者中，显示出非常有竞争力的疗效数据和可接受的安全性，但这是一项非随机临床研究，证据级别有限，还需要大型Ⅲ期研究进行确证。
目前K药+仑伐替尼针对一线晚期或复发的子宫内膜癌的大型Ⅲ期LEAP-1研究（对比标准的紫杉醇+卡铂化疗）和针对二线的KEYNOTE-研究（对比多柔比星或紫杉醇）都正在进行中，期待它的结果。
3、晚期肾癌（入组既往≤2线治疗）
在年ASCO上，仑伐替尼+K药在肾细胞癌患者中ORR高达70%，DCR为96.7%，基于如此出色的临床数据，年1月，美国FDA授予仑伐替尼+K药“突破性药物”资格。前面讲解过的K药+仑伐替尼在6大实体瘤的最新疗效中介绍了肾癌患者更新的长期随访数据，DCR达97%，中位DOR为20月，中位PFS为19.8月。
目前针对肾癌正在进行一项随机、开放的III期研究（CLEAR研究），比较晚期RCC一线治疗的3种方案：仑伐替尼+派姆单抗vs仑伐替尼+依维莫司vs舒尼替尼。
K药+仑伐替尼在其它肿瘤中正在开展的大型研究
除了上面提及的研究，根据clinicaltrials上查询结果，目前K药联合仑伐替尼在全球有多个大型临床试验正在开展，涉及黑色素瘤、NSCLC、尿路上皮癌和头颈鳞癌等等，且在胃食管癌、非透明肾细胞癌、甲状腺癌、腺样囊性癌和非ACC涎腺癌、恶性胸膜间皮瘤等都有研究。
总的看来，仑伐替尼+PD-1抑制剂这一王炸组合在各实体瘤种中都大放光彩，更多的大型研究正在确证中，我们拭目以待，期待这类“免疫药物+抗血管生成靶向药物”组合早日造福更多肿瘤患者尤其是生存预后相对差的那些，将肿瘤治疗带入抗血管靶向联合免疫治疗的chemo-free新时代！
参考文献
1.MatthewH.Tayloretal.PhaseIB/IITrialofLenvatinibPlusPembrolizumabinPatientsWithAdvancedRenalCellCarcinoma,EndometrialCancer,andOtherSelectedAdvancedSolidTumors.JClinOncol
2.J.LIovet,et.al.APhase1bTrialofLenvatinibPlusPembrolizumabinUnresectableHepatocellularC.arcinoma:UpdatedResults.ESMO747P.
3.KudoM,IkedaM,MotomuraK,etal.Aphase1bstudyoflenvatinibplusnivolumabinpatientswithunresectablehepatocellularcarcinoma(Study).JClinOncol.;38(suppl4;abstr).
4.VickyMakker,MD;MatthewH.Taylor,MD.LenvatinibPlusPembrolizumabinPatientsWithAdvancedEndometrialCancer.10./JCO.19..JournalofClinicalOncology.
5.DrLeeetal.Phase2studyoflenvatinibpluspembrolizumabfordiseaseprogressionafterPD-1/PD-L1immunecheckpointinhibitorinmetastaticclearcellrenalcellcarcinoma(mccRCC):resultsofaninterimanalys.
来源：VIP说
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