作者：FelixY.Yap,MatthewR.Skalski,DaksheshB.Patel,AaronJ.Schein,EricA.White,AnderanikTomasian,SulabhaMasih,GeorgeR.Matcuk,Jr
南加州大学凯克医学院放射学系，南加州健康科学大学放射学系，加利福尼亚州惠蒂尔（M.R.S.）;加利福尼亚州洛杉矶大洛杉矶退伍*人事务医疗中心放射科（S.M.）（电子邮件：matcuk
usc.edu）。学习目的：
■了解导致HOA的潜在病理生理机制以及原发性（厚皮动脉硬化症）和继发性形式之间的差异。
■描述HOA在X线摄影，CT，MR成像和骨扫描以及肺和肺外原因的临床和影像学特征。
■将HOA的发现与多灶性骨膜增生的其他潜在原因区分开来。
肥大性骨关节病（hypertrophicosteoarthropathy，HOA）是一种由于骨周围软组织增厚，广泛性骨膜新骨形成而导致的综合征。临床以杵状指（趾）、广泛性骨膜新骨形成和关节疼痛、积液为主要表现。
肥大性骨关节病分为原发性和继发性两类，原发性肥大性骨关节病也称为家族性肥大性骨关节病、厚皮性骨膜病（pachydermoperiostosis），男性好发，男女比例为8.9∶1，约2/3以上的患者在初生时或15岁左右两个高峰年龄发病。可并发关节积液，骨髓纤维化、胃肠增生性病变及染色体异常等。原发性肥大性骨关节病属于自限性疾病，在少年及青春期活跃，至成年进入无症状的稳定期。
继发性肥大性骨关节病又称为肺性肥大性骨关节病（pulmonaryHOA），往往有明显的内脏疾病，发病年龄一般较大，以中老年为主，比较多见。可并发肺和胸膜疾病、心血管疾病和胸腔外疾病等。继发性肥大性骨关节病的发展依赖于其原发性疾病，去除原发性疾病，继发性肥大性骨关节病可以缓解或痊愈。
肥厚性骨关节病（HOA）是一种综合征，其特征在于四肢远端部分的皮肤异常增殖，以及长骨的骨膜增生。通常存在三种临床特征：杵状指，管状骨骨膜增生和滑膜积液（1,2）。
杵状指的特征是指骨/趾骨尖端的局灶性球状畸形，并且常常预示着严重的疾病（3）。这是最古老的临床症状之一：希波克拉底在公元前5世纪（4）描述了患有脓胸和弯曲指甲的患者，因此借用了Hippocraticfingers和Hippocratesfingers。有证据表明HOA在整个时间和哺乳动物物种中无处不在。古生物学研究已经证明，从前西班牙时期的中美洲（5）和中世纪匈牙利（6）考古的骨骼遗骸，发现与社区管理相一致的HOA变化。甚至报道了犬科动物和牛科动物的HOA（7,8），显然与人类报道的疾病相同的疾病。
HOA作为主要遗传性疾病存在，或者更常见地，可能继发于多种病理过程。临床和放射学表现是多种多样的，并且通常是非特异性的，使其成为放射科医师和转诊医师的诊断挑战。它与肺和非肺部疾病，特别是恶性肿瘤的潜在关联，强调了识别这种疾病的重要性。
HOA的分类和命名
关于杵状指和HOA的命名法（表1），围绕术语经常存在混淆；特别是因为HOA可以是主要或次要实体（图1）。
表一：杵状指和HOA的命名法
*Acropachy（杵状指;肢端肥大病），本身，可能指的是杵状指或完全发展的HOA综合征。另一方面，甲状腺acropachy特别发生在甲状腺疾病的环境中，是在开始治疗Graves病之后。
?Bamberger-Marie综合征和PierreMarie-Bamberger综合征已被不同作者用于指最广泛意义上的HOA和二级HOA。
图1.HOA的分类。MSK=肌肉骨骼。
杵状指（clubbing）的同义词包括Hippocratesfingers、Hippocraticfingers和鼓槌指（drumstickfingers）。
在最广泛的意义上，没有指定原发或继发的HOA也被称为Bamberger-Marie综合征或PierreMarie–Bamberger综合征。然而，许多作者使用这两个名称来指代继发HOA。PierreMarie和EugenvonBamberger分别在年和年描述了该综合征，将其与肢端肥大症区别开来。
acropachy（希腊语中的“thickextremity”）本身可能指的是杵状指或HOA综合征。另一方面，甲状腺acropachy特别是指在甲状腺疾病的环境中，特别是在治疗Graves病后的HOA。
原发性HOA是一种罕见的遗传性疾病，通常在儿童期或青春期早期发病，男性偏好（男女比例约为7：1），在非裔美国人中更为常见（9）。它也被称为特发性HOA，骨膜增生性厚皮症（pachydermoperiostosis），Touraine-Solente-Golé综合征和Friedreich-Erb-Arnold综合征。33％至73％的患者有近亲患有同一疾病。弥散性皮肤肥大（Disseminatedskinhypertrophy）是原发性HOA的特征，因此称为骨膜增生性厚皮症。年，NikolausFriedreich，WilhelmHeinrichErb和JuliusArnold在两兄弟中描述了“整个骨骼的骨质增生”（10）。年，AlbertTouraine，GabrielSolente和LaurentGolé将初级HOA与次要形式区分开来，详细描述了该疾病的三种临床亚型（10）。
继发性HOA绝对比原发性HOA更常见，占所有病例的95％-97％，并且与广谱的骨外病症相关。如果潜在的病症，例如非小细胞肺癌或囊性纤维化，起源于肺部，则可以应用Marie所创造的肥厚性肺部骨关节病这一术语。然而，重要的是要注意，心血管，胸膜和纵隔原因也已被描述，甚至诸如肝硬化和炎性肠病的胸外疾病也可能是继发性HOA的原因（表2）。
表2：HOA的原因
来源-参考文献1,2。
注意-AVM=动静脉畸形，COPD=慢性阻塞性肺病，PBC=原发性胆汁性肝硬化，POEMS=多发性神经病，器官肿大，内分泌病，单克隆蛋白和皮肤改变。
*最常见的原因。
由于全身性疾病和限于一个或两个肢体的局部形式（图1），继发性HOA还可以进一步分类为全身形式，通常由于突出的内皮损伤（例如，动脉瘤）。此外，HOA可限于动脉导管未闭并发肺动脉高压的肢体紫绀，并可单侧表现为动脉移植物感染（11-13）或功能性动静脉瘘（14）。
HOA的发病机制和病因
HOA发病机制的确切机制尚不清楚。目前存在两种模型：神经源性途径和体液途径。
在HOA的神经源性途径模型中，由迷走神经支配的患病器官可以诱导神经反射，导致血管舒张和增加到四肢的血流（15）。据报道，化学迷走神经切断术（Chemicalvagotomy）与阿托品和外科迷走神经切断术（atropineandsurgicalvagotomy）作为症状缓解的尝试取得了不同的成功（16）。
在HOA的体液途径模型中，细胞因子和生长因子，包括血小板衍生生长因子（PDGF），前列腺素E2（PGE2）和血管内皮生长因子（VEGF），已经涉及分子水平。这些体液因子中有许多是缺氧诱导的药物，这可能是导致不同缺氧和恶性疾病中杵状指存在的原因（17）。体液途径模型得到以下事实的进一步支持：先天性心脏病的新生儿给予前列腺素以保持动脉导管的通畅，经常发生骨膜新骨形成（前列腺素诱导的骨膜炎），涉及长骨的2-8周内的骨干。以与HOA所见相同的模式开始输注，在停止输注后1-5个月解决该发现（18）。
原发HOA
在具有原发性HOA的家族中的基因组研究已经鉴定出涉及15-羟基前列腺素脱氢酶基因（HPGD）和溶质载体有机阴离子转运蛋白家族成员2A1基因（SLCO2A1）的突变，两者都负责PGE2的降解（19-21）（图2）。受影响的个体表现出长期升高的PGE2水平，这可能导致VEGF的过度表达及其对成骨细胞的影响，导致过度的新骨形成。该疾病表现出不同的表达能力，并且已经提出了厚皮动脉硬化症的常染色体显性遗传和隐性遗传（22）。
图2.HPGD和SLCO2A1基因的蛋白质产物，在膜转运和PGE2代谢为其代谢物13,14-二氢-15-酮-前列腺素E2（PGE-M）中的作用。已经在具有原发性HOA的个体中鉴定了这两个基因中的突变，这意味着PGE2在骨膜增生和杵状指的过程中起重要作用。
继发HOA
广泛性继发性HOA的大多数病例与肺功能的改变有关，或者是肺肿瘤，肺实质损伤（例如，间质性肺病），或者肺部从循环中排除（例如，紫绀型心脏病）。高水平的生长因子可能以两种假设方式积聚在外周循环中（图3）。
图3.插图显示先天性心脏病患者HOA发病机制的假设机制，具有右向左分流（a）由于肺循环内未破坏血小板前体，或胸膜或肺部疾病（b）导致生长因子释放和对毛细血管床的营养作用，在两种情况下均促进血管分布和成纤维细胞和成骨细胞的刺激，并导致骨膜炎和手指杵状指。
首先，在存在心内分流（例如，法洛四联症）或肺内分流（例如，肝肺综合征）的情况下，血小板前体不能在肺循环内碎裂而是进入体循环（23）。由于血小板碎片在四肢的外周毛细血管中被捕获，生长因子的释放促进血管分布和成纤维细胞活性，因此导致软组织和骨形成。分流还可以解释用于血液透析的手臂中的动静脉瘘，如何将这些生长因子从外围转移并保护同侧手免受HOA的影响（14）。
其次，在肺纤维化，肺癌或胸膜孤立性纤维性肿瘤的情况下，生长因子可能会被异常组织释放并进入体循环以诱导肢端（2）。由局部病理过程产生或激活的血管活性因子的系统传播，也可能在HOA的体液途径中起作用。被感染的血管移植物中的细菌产生的内*素可能是下肢单侧HOA的原因（24）。
在组织学水平，过度的胶原沉积，血管舒张，血管增生和间质水肿导致杵状指中指骨的球状畸形（25）。骨骼外部过多的结缔组织导致骨膜的升高和下面新的类骨质基质的沉积。
HOA可以继发于涉及不同器官系统的各种病症（表2）。
虽然继发性HOA最常与胸内疾病相关，但重要的是要注意其与非肺部疾病的关系，并避免将所有继发性HOA病例标记为肥厚性肺部骨关节病的缺陷。
HOA的最常见原因是非小细胞肺癌（NSCLC）。据报道，肺癌中HOA的发生率在4％至17％之间（26）。由于其他肿瘤，包括胸膜孤立性纤维性肿瘤，HOA也可能是副肿瘤综合征（27,28）。事实上，HOA被报道为胸膜孤立性纤维瘤患者中22％的副肿瘤综合征，而肺癌的患病率仅为约5％，尽管肺癌仍然是继发性HOA的最常见原因。鉴于其总体患病率增加（28）。据报道，骨膜炎或HOA可以在这些潜在的疾病之前几个月（17）。
儿童HOA更常见于非肿瘤性原因，如细菌性心内膜炎和先天性心脏病，以及囊性纤维化，慢性气道感染和其他慢性肺病。据我们所知，迄今为止仅有34例患者报告肿瘤性疾病是儿科HOA的原因：鼻咽癌12例，霍奇金淋巴瘤9例，骨肉瘤8例，胸腺癌3例，骨膜肉瘤1例，胸膜1例间皮瘤（29）。
HOA的临床表现
患有HOA的患者存在连续的体征和症状，并且很少出现杵状指，骨膜增生和滑膜渗出的完整三联征。事实上，患有HOA的患者经常会出现骨膜增生症而没有杵状指或关节疼痛（26）。
在这个范围的一端，患者可能没有症状，也没有意识到他们的指骨/趾骨畸形。另一方面，一些人，尤其是那些患有肺部恶性肿瘤的人，可能会在杵状指之前出现灼烧感和骨痛（2）。除了邻近的关节之外，涉及骨骼的疼痛，临床医生应该多方考虑，远离潜在的炎症性关节炎误诊（1）。
手指的杵状形态表明指尖有明显的球状畸形，可能是大多数HOA病例的唯一表现（2）。水肿和增加的软组织石甲床鼓起，导致鼓槌外观。存在几种用于诊断杵状指的方法（图4）。角质层附近的皮肤与指甲的近端起飞之间的Lovibond或轮廓角超过°，角质层近端皮肤与远端指甲之间的上颌角超过°，与指骨深度比（DPD与IPD之间））大于1都被认为是对杵状指的诊断（30）。Schamroth标志（或Schamroth窗口测试）定义为两个并置的钉床（31）之间的菱形窗口的损失。另外，通过首先在DIP关节处和在甲床处测量每个手指的周长然后添加10个钉床到远端指间比来计算数字指数。如果数字指数大于10，则可能存在杵状指（2）。然而，这些体格检查操作和测量证明了观察者之间的可变性（30）。
图4.在体检时诊断杵状指的方法包括hyponychial角（角度abc°是正常的，左侧，°，有杵状指，右侧），Lovibond或剖面角度（角度abd°是正常的，左侧对于杵状指°，右），指骨深度比（远端指骨深度[DPD]/指间深度[IPD]比率1为正常，左，并且1为杵状指，右），Schamroth征（失去正常）当指甲放在一起时，甲床之间的菱形窗口，以及指/趾指数（所有手指的甲床周长[NB]/远端指间距[DIP]比率的总和，10，用于杵状指）。
虽然诊断不需要，但大关节的积液可能在HOA中出现，但既没有滑膜肥大也没有炎性细胞渗出到滑液中。这些反映了HOA既不是炎症性关节疾病也不是增生性滑膜疾病的事实（2）。有时，关节疼痛症状的双侧对称分布可能误导临床医生误诊早期或非典型类风湿性关节炎（17,32）。
除上述骨关节症状外，患有原发性HOA或骨膜增生性厚皮症的患者往往伴有播散性皮肤过度生长，可以表现出症状的连续性。已经描述了具有不同程度的骨骼和皮肤受累的不同亚型的骨膜增生性厚皮症：经典或完整形式，具有皮肤和骨骼变化;一种不完整的形式（in