儿童感染后闭塞性细支气管炎患者的肺功能---长期随访
摘要
背景感染后闭塞性细支气管炎(BO)是一种慢性呼吸系统疾病，通常继发于严重腺病*感染。
目的明确感染后BO患儿儿童期肺功能的演变及临床转归。
方法该研究纳入了诊断为感染后BO的患者，这些患者在至少3个月的时间间隔内进行了至少两次肺活量测定。
结果46例符合入选标准。平均(±SD)随访期为12.5(±3.5)年。进行了次肺活量测定和41次容积描记。初始（9±3岁）肺功能如下（z评分，均值±SD）：用力肺活量(FVC)-3.8±1；1s用力呼气容积(FEV1)-4.4±1；FEV1/FVC-2.2±1；用力呼气流量(FEF)25-75-3.7±1；肺总量(TLC)±26%；残气量(RV)±%；RV/TLC55±13。在儿童期，FVC和FEV1平均每年增加11%(95%CI9.3%-12.6%；p0.)和9%(95%CI7.7%-10.2%;p0.),FEV1/FVC比值下降1.9%/年(95%CI1%-2.8；p0.)。FVC、FEV1和FEV1/FVC的z评分分别下降0.07z评分/年（95%CI0.1-0.01；p0.05）、0.09z评分/年（95%CI0.1-0.05;p0.01）和0.04z评分/年（95%CI0.09-0.;p0.02）。在随访期间，69%的患者需要至少一次再入院，5例患者需要机械通气。9例患者出现胸廓畸形，7例支气管扩张症临床治疗无效，行肺叶切除术。
结论经过12年的随访，肺功能仍然严重受损，表现为阻塞性呼吸障碍，在儿童时期缓慢改善。肺实质在气道上的不均匀生长提示生长不良。患者因反复呼吸道感染需要频繁再入院，随着时间的推移，低氧血症改善缓慢。
引言
闭塞性细支气管炎(BO)是一种罕见的慢性呼吸道疾病，通常出现在严重的下呼吸道损伤之后。原因可能包括骨髓移植受者的移植物抗宿主病并发症、肺移植受者的慢性移植物排斥和Stevens–Johnson综合征。在世界许多地区，BO最常见于严重病*性下呼吸道感染后的儿童。感染后BO主要在阿根廷、智利、巴西南部和土耳其报告，在澳大利亚和加拿大的本地人群中也有报告；其他地区，如美国和欧洲，报告了少量患者。患病率差异的原因可能包括腺病*血清型感染的严重程度和发病的遗传易感性。
我们以前报道过腺病*感染和机械通气是感染后BO患儿的重要危险因素。因此，当检测到腺病*感染且患者无好转时，应怀疑BO。
感染后BO通常发生在6个月以下的婴儿。起初，这些病人的症状与严重的细支气管炎没有什么不同。BO的临床特征是在初始损伤后至少30天出现呼吸急促、前后胸径增大、湿啰音、喘息和低氧血症。除临床特征外，婴儿肺功能(PF)表现为严重的固定气道阻塞，高分辨率胸部CT扫描显示特征性马赛克征和支气管扩张。在住院期间，大多数患者被发现有严重气道阻塞伴低氧血症，在许多情况下需要机械通气。
我们发表了一个BO评分。BO评分是一种简单易用的临床预测规则，建立在大多数医疗中心的基础上，在我国得到了广泛的应用。该评分由三个变量组成：典型的感染后BO合并低氧血症的临床病史(定义为以前健康的婴儿，严重的毛细支气管炎和60天以上的慢性呼吸性低氧血症，休息15分钟以上，呼吸室内空气)；腺病*感染史；高分辨率CT扫描呈马赛克征。这三个变量中两个变量的存在使BO评分达到7分或更高，从而预测感染后BO的诊断具有较高的准确性。
我们目前对感染后BO患者预后的了解主要是基于少数几个病例的短期随访。年，在阿根廷布宜诺斯艾医院的呼吸中心，我们开始了对感染后BO患者的前瞻性队列观察和描述性研究。本研究的目的是确定感染后BO儿童在儿童期的PF演变和临床结果。
方法
该研究纳入了年至年在阿根廷布宜诺斯艾医院呼吸中心诊断为感染后BO的患者，其中至少进行了2次肺活量测定，两次检测之间的最小间隔3个月。
感染后BO的诊断依据是BO评分阳性和符合BO的高分辨率CT扫描，以及具有严重和固定阻塞模式的PF。排除囊性纤维化、先天性心脏病、原发性纤毛运动障碍或免疫缺陷的儿童。BO评分以典型病史(4分)、腺病*感染(3分)和高分辨率CT马赛克灌注(4分)为指标计算。7分预测BO诊断的特异性为%(95%CI为79%~%)，敏感性为67%(95%CI47%~80%)。
里医院是布宜诺斯艾利斯大学附属的三级医疗中心，接收全国各地的转诊。伦理批准由当地伦理委员会批准。
根据全国共识，患者在SpaO93%时接受家庭氧疗。随访期间评估临床结果，包括体检、人体测量、脉搏血氧饱和度、影像学及PF检查。在这些访问中，由一位肺科医生、心脏病专家、营养学家和个案工作者对患者进行评估。出院后计划每2周就诊一次，临床稳定后每年至少安排3次就诊。随访频率根据患者临床情况确定。
PF测试包括肺活量测定和容积描记术。根据美国胸学会的建议，评价了一种支气管扩张剂对μg的异丁胺醇的反应，该药物通过带喉舌的容积间隔装置(Aerochamber)给药。PF采用Vmax系列2传感器医学的标准化技术进行评估。当患者病情稳定(最近30天无急性呼吸道感染，无上气道分泌物)时进行PF检测。参照年全球肺功能方程计算SD评分。
统计分析
纵向样本组数据分析用于评估PF测试随时间的变化。使用R（lme4库）中实施的广义线性混合效应模型分析纵向数据，在个体水平上规定随机效应。使用Shapiro–Wilks检验评价因变量的正态分布；非正态分布的变量在分析前进行对数转换，并使用Shapiro–Wilks检验确认转换变量的对数正态分布。用马尔可夫链蒙特卡罗方法估计了广义线性混合效应回归的CIs(95%CI)，并在WinBUGS和R实现。
PF测试值的所有增加和减少均描述为身高z评分的变化。使用R软件2.10.0版本(9年10月26日)(统计计算基金会ISBN3--07-0)，与WinBUGS对数据进行了分析。在p0.05或95%不含空值(1.0)的情况下，假设有统计学意义(P0.05)。所有p值都未校正。
结果
结果例确诊为感染后BO的患者中，46例符合入选标准。55%的患者检测到腺病*（表1）。
每名患者的第一次PF测试是在他们能够进行操作时获得的，平均年龄为9±3岁。这些表现为重度阻塞性模式，空气潴留对支气管扩张剂无反应（表2）。
肺功能
我们队列的肺功能平均随访12.5±3.5年。总共进行了次肺活量测定；每例患者的研究数量不同，每例患者的平均肺活量为4.4±2.3次（表2）。
随着患者年龄的增长，从5岁到20岁，我们观察到1秒用力肺活量(FVC)和用力呼气量(FEV1)增加，蒂凡诺指数(Tiffenau)下降。
FVC和FEV1平均每年增长11%(95%CI9.3%-12.6%;p0.)和每年9%(95%CI7.7%-10.2%;p0.)，FEV1/FVC比每年下降1.9%(95%CI1%-2.8%)(图1;补充表3和图6)。因此，FVC与FEV1相比有不成比例的增长。
当与身高发育相关时，观察到肺活量参数的变化与生长之间的相关性最强（图1）。
FVC和FEV1分别平均增加了身高的2.3%/cm(95%CI2.1%-2.6%;p0.)和身高的1.8%/cm(95%CI1.6%-2.0%;p0.)，FEV1/FVC比值降低了身高的0.4%/cm(95%CI0.2%-0.6%;p0.)（见在线补充表3）。
当肺活量参数以z评分表示时，在生长过程中下降，显示BO患者PF的生长落后于健康儿童。FVC、FEV1和Tiffenau指数的z评分分别降低0.07z评分/年(95%CI0.1-0.01;p0.05)、0.09z评分/年(95%CI0.1-0.05;p0.01)和0.04z评分/年(95%CI0.09-0.;p0.02)（图2；在线补充表4和图7）。
28例患者接受了44次容积描记。在平均年龄11±3.3岁时进行初始容积描记，结果为:肺总量(TLC)±26%,残气量(RV)±%和RV/TLC55±13。沙丁胺醇的反应变异性较大；RV和TLC平均分别下降4.5±44%和3.31±26%。
在可获得一项以上容积描记研究结果的患者（27例患者）中，观察到TLC和RV的年下降率分别为12±4%和12±11.6%/年。
临床结局
肺功能初步评估时（9.5±3.3岁），患者身高z评分（均数±标准差）-1.1±-1.1，体重1.48±0.9，体重/身高的关系-0.2±0.7和体重指数z评分-0.5±1.3，监测期结束时（20岁），这些参数尚未发生明显变化（身高z评分-0.96±0.85，体重z评分体重和体重指数z评分-0.41±1.7）。大多数患者(84%)在出院后需要吸氧的中位时间为5个月（IQR2-26个月）。氧饱和度在数年内缓慢改善，只有1例患者在10岁时继续需要吸氧（图3）。
在随访期间，69%的患者需要至少一次再入院，这一比例逐年下降(前两年平均再入院次数为1.6次，此后为0.12次/年/患者)。再次入院主要是由于呼吸道感染(96%)，所有病例均需要抗生素、支气管扩张剂和理疗治疗。5例患者在再次入院时需要机械通气，1例患者死亡。6岁后，患者的胸片显示空气潴留(%)、肺不张(71%)、间质模式增多(62%)和蜂窝样改变(46%)。高分辨率CT扫描最常见的发现是支气管扩张(78%)和马赛克灌注(56%)。
9例患者出现胸廓畸形，包括不对称鸡胸。3例接受矫正手术（图4）。7例支气管扩张症临床治疗无效的患者接受了手术——6例肺叶切除术（1或2个肺叶），1例左全肺切除术。最常受累的肺叶为中叶（3例患者）、右上叶（3例患者）、左下叶（1例患者）和右下叶（1例患者）（图5）。术后，没有患者需要呼吸机支持，但并发症较常见（56%，3例伤口感染，2例气胸和2例支气管胸膜瘘）。
讨论
在这项研究中，感染后BO儿童中，超过12年的随访期后，患者显示PF严重受损，伴有严重梗阻型空气潴留（表2），随着生长缓慢改善（图1）。低氧血症也随时间改善（图3），但患者因反复呼吸道感染需要频繁再次入院。
虽然其他作者也描述了一种混合模式，但在本研究中，所有患者都有PF模式，其特征是中到小气道阻塞，从而导致空气潴留，RV%和RV/TLC比值增加(表2)。
我们的研究中所见到的阻塞性肺疾病正如预期的那样，但关于其在儿童期进展的结果报道相互矛盾。以前的研究，仅包括11例感染后BO患者，报道PF随生长而下降。然而，在我们的患者中，尽管FVC和FEV1的z评分降低（图2），但FVC和FEV1值在从5岁到20岁的儿童中同时升高（图1），表明BO患者的肺功能发育比健康儿童更慢或更低。种族、遗传和社会因素可能导致这些差异，因为该病在南美洲的患病率是报告最高的之一。FVC增加超过FEV1的事实可解释为肺实质和气道生长不均等，表明肺“突触生长不良”（图1）。这种肺生长的最可能解释可能是Narayanan等人假设的整个儿童和青少年期的新生肺泡化概念。然而，肺损伤后的追赶生长可能与肺泡数量有关，但与气道大小无关。
与健康儿童相似，BO患者肺功能值的发育与生长相关性最强的是与身高的发育相关时（图1）。
FEV1的平均支气管扩张反应近12%，RV减少mL以下，FEV%，RVmL的患者较少，但应予以鉴别，因为支气管扩张剂可帮助改善肺功能。
尽管肺活量参数数值增加，但PF在儿童期仍然严重受损。同样，容积描记研究显示空气潴留减少。生活质量，在一定程度上患者不再需要医院再入院，至少部分是PF发展的结果（图3）。
与其他研究报道的肺部后遗症缓解不同，我们没有观察到我们的患者缓解，可能是因为我们纳入了具有严重肺损伤的同质患者组（表2），而其他研究可能纳入了病情较轻的患者。
在儿童时期，疾病开始6年后，我们的BO患者队列显示了合适的营养状况。这种情况可能是由于呼吸做功增加导致高营养输入和高营养需求之间平衡的结果；此外，一些收入很低（由于社会经济条件）的患者表现出重要的营养缺乏。
促进整体生长应该是治疗这些患者的主要目的之一，因为即使是不可修复的肺损伤，身体成熟也是肺发育的关键，也是改善肺功能和生活质量的最后机会。
一个有趣的观察是感染后BO后胸廓畸形的发生（图4）；其他疾病如支气管肺发育不良、严重哮喘和先天性心脏病也被报道引起胸廓畸形。例胸廓畸形患者接受了矫正手术，术后未发生并发症。我们推测这些异常是脱矿骨和慢性空气潴留共同作用的结果。这些胸壁畸形可能由于干扰呼吸力学而在临床上有害。
主要治疗目标是根据肺损伤和临床反应为每例患者量身定制对照。部分患者因支气管扩张需较多疗程抗生素及胸部理疗（图5），少数患者对支气管扩张剂有明显反应。尽管进行了各种治疗，肺损伤仍不可逆。
其他研究表明，大环内酯在骨髓或肺移植后的BO维持治疗中的潜在作用；另一项研究描述了在肿瘤坏死因子α阻滞剂（英夫利昔单抗）的骨髓移植患者中BO的成功治疗。我们没有评估在骨髓或肺移植后大环内酯维持治疗的作用。这些治疗对感染后BO的潜在益处。
治疗感染后BO患者的一个重要决定是是否进行肺叶切除术，因为PF严重受损，大多数患者在术后出现并发症。对于主要局限于一个肺叶的支气管扩张患者，如果临床治疗失败，生活质量下降，手术可能是一种有用的替代方法。
在未来的研究中需要考虑的重要因素包括理想的时间、剂量和免疫抑制剂的最佳选择，以避免BO的发展。潜在治疗药物的临床试验应是多中心的，以便纳入大量患者。
我们得出的结论是，经过12年的随访期，PF仍然严重受损，表现为阻塞型，空气潴留在儿童时期缓慢改善。这种改善可能主要是由于肺实质的发展而不是气道的生长。由于反复呼吸道感染，患者需要频繁再入院，随着时间的推移，低氧血症逐渐好转。
图1肺功能检查与身高发育的关系。使用广义线性混合效应模型分析的纵向数据。群体回归（红线）和95%CI（阴影区域）。个体数据用黑线表示。(A)用力肺活量(FVC)与身高。对对数转换FVC进行回归分析。(B)1s用力呼气容积(FEV1)与身高的关系。对对数转换FEV1进行回归。(C)FEV1/FVC比值与身高。
图2以z评分表示的肺功能与身高发育的关系。使用广义线性混合效应模型分析的纵向数据。群体回归（红线）和95%CI（阴影区域）。个体数据用黑线表示。(A)用力肺活量(FVC)Z评分（以身高平均FVC的SD表示）与身高的关系。(B)1s用力呼气容积(FEV1)的Z评分（表示为身高FEV1平均值的SD）与身高。(C)FEV1/FVC比值的Z评分（以身高的平均FEV1/FVC比值的SD表示）与身高的关系。
图3从初次入院出院到10岁接受吸氧的患者百分比。
图4一例感染后闭塞性细支气管炎患者11岁时的放射影像和胸廓畸形。
图5感染后闭塞性细支气管炎患者CT扫描示支气管扩张。左侧：患者右肺完全塌陷伴支气管扩张。注意左肺过度膨胀。右：右下叶和左下叶支气管扩张患者。
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