摘要
背景：本研究的目的是比较多中心III期试验NEOCRTEC在接受新辅助放化疗(CRT)后再接受手术与单独手术的食管鳞癌(ESCC)患者的复发模式和复发的预后因素。
患者和方法：局部晚期食管鳞癌患者按1：1的比例随机分为两组，分别接受新辅助CRT加手术(CRT+S组)和单纯手术(S组)。CRT采用长春瑞滨和顺铂2个周期，同步放疗40.0Gy，分20次进行。比较复发模式、复发部位、复发频率和复发时间以及潜在的预后因素。
结果：在-年登记的名患者中，名接受手术的患者被纳入本研究。中位随访时间为51.9月，CRT+S组有62例(33.7%)复发，而S组有例(45.8%)复发(P=0.)。CRT+S组的局部无失败生存率(P=0.)和无远处转移生存率(PZ0.)均明显好于S组。S组复发较早(P=0.)，晚期复发明显多于S组(P=0.)。在多变量分析中，R1切除和单纯手术是局部复发的不利因素，而R1切除是唯一与远处转移相关的独立因素。
结论：与单纯手术相比，新辅助CRT方案可显著降低局部和远程复发。不同组间的复发方式、复发部位和复发频率不同。
关键词：食管鳞癌；新辅助放化疗；手术治疗；复发；存活率
一、引言
食管癌(EC)是世界范围内的主要健康问题，是第九大常见癌症和第六大癌症死亡原因。基于随机对照试验和荟萃分析比较手术后新辅助放化疗(CRT)和单纯手术，三联疗法已经成为局部晚期EC的标准治疗选择。最近规模最大的III期试验之一是NEOCRTEC，该试验比较了来自中国八个学术机构基于长春瑞滨和顺铂的新辅助CRT加手术与单纯手术治疗食管鳞癌(ESCC)患者的存活率和安全性。结果表明，新辅助CRT可显著提高食管鳞癌的切除率和总生存率(OS)，*副反应可接受和可控。尽管生存率有所提高，食管癌患者接受新辅助CRT治疗后复发的风险仍然很高，复发率40%。因此，作为NEOCRTEC试验的二次随机分析，这项研究旨在比较接受新辅助CRT加手术与单纯手术的ESCC患者的复发模式、部位、频率和时机以及潜在的预后因素。
二、患者和方法
2.1患者与随机分组
根据美国癌症联合委员会第6次肿瘤-淋巴结-转移分期系统，患者有组织学证明的和潜在的可切除的IIB或III期的食管鳞癌。符合条件的患者年龄在18到70岁之间，Karnofsky评分≥90，血液学、肾脏和肝功能正常。患者按1：1的比例随机分配，接受新辅助CRT加手术(CRT+S组)和单纯手术(S组)，根据治疗中心分层排列区块大小为20。
2.2分期
治疗前分期包括体格检查、血常规、肺功能、CT颈胸腹部对比、食管胃十二指肠镜(EGD)联合内镜超声(EUS)和颈部超声检查。正电子发射断层扫描(PET)是可选择的。
2.3.新辅助放化疗
CRT+S组在外照射过程中，长春瑞滨(25mg/m2，第1、8天)和顺铂(75mg/m2，第1天或25mg/m2，第1-4天)每3周静脉滴注，共2个周期。从化疗第一天开始，采用三维适形放射治疗，总剂量为40.0Gy，分20次进行。大体肿瘤体积(GTV)定义为原发肿瘤和CT、EUS或PET阳性区域淋巴结。临床靶区体积(CTV)定义为原始GTV加上3cm的近、远缘和桡侧缘0.5-1.0cm。淋巴结的CTV定义为结节GTV加上0.5-1.0cm的边缘。通过将0.8cm的边距添加到CTV来确定规划目标体积。
2.4手术和病理分析
CRT+S组患者在CRT结束后4-6周进行复查。S组在随机分配后尽快手术，而CRT组在新辅助治疗结束后4-6周内手术。所有患者均接受McKeown或IvorLewis食管切除加两野淋巴结清扫术。经组织病理学检查，R0切除定义为肿瘤完全切除，R1切除定义为残留的显微病变。病理完全反应(pCR)定义为食管各层和切除的淋巴结中没有残留癌细胞的证据。
2.5随访和复发
患者在第一年内每3个月随访一次，然后在接下来的4年中每6个月随访一次，然后每年随访一次，直到死亡或研究结束。每次随访包括临床检查、血常规、宫颈超声、胸部/腹部CT和/或PET检查。每年进行带有活检的EGD，直至5年。根据首次复发模式，按照组织学、细胞学或明确的放射学证据，将复发分类为局部或远处复发。如果首次和第二次复发之间的时间间隔1个月，则定义为同步发生。局部复发(LRR)定义为食管、吻合口或区域淋巴结内的复发，而远处复发定义为非区域淋巴结复发(锁骨上或主动脉旁淋巴结)、腹膜癌病或远处器官转移。
2.6统计分析
随访时间定义为从随机分配至死亡之日或最后一次随访之日。上次跟进截止日期为年12月31日。存活时间从手术之日起计算，直到首次复发或检查。用KaplaneMeier方法估计OS和无复发生存期(RFS)、局部无失败生存期(LRFFS)和无远处转移生存期(DMFS)。组间差异采用对数秩检验，多因素分析采用Cox比例风险回归模型(逐步向后)。单因素分析中P≤0.2的变量进入多变量分析。采用单变量Cox回归模型分析不同复发部位的组间差异。使用SPSS21.0软件(SPSSInc.,Chicago,IL)进行统计分析，P0.05被认为具有统计学意义。
三、结果
3.1患者特征
在年6月至年12月登记的名患者中，名接受切除的患者被纳入本研究(CRT+组人，S组人；图1)。表1列出了患者特征。整个队列的中位年龄为57岁(范围为31-70岁)，大多数患者(83.2%)患有临床III期疾病。与S组相比，CRT+S组年龄较小，女性较少。新辅助CRT与食道切除术之间的中位时间间隔为42天(20-66天)。CRT+S组手术切除R0者为98.9%(/)，S组为91.2%(/)，差异有统计学意义(P0.)。新辅助CRT后80例(43.5%)获得PCR。
图1.患者流程图；ESCC，食管鳞状细胞癌；CRT，放化疗；S，手术
表1.患者特征缩写：CRT，放化疗；S，手术；KPS，KarnofskyPerformance分数；TNM，肿瘤淋巴结转移
3.2复发模式
在整个队列平均随访38.4月(范围0.9-.9个月)以及存活者51.9月后，CRT+S组有62例(33.7%)复发，而S组有例(45.8%)复发(P=0.)。在CRT+S组中，18例(9.8%)仅有LRR，36例(19.6%)仅有远处复发，8例(4.3%)并发LRR和远处复发(图2)。在S组中，32例(14.1%)仅有LRR，53例(23.3%)仅有远处复发，19例(8.4%)并发LRR和远处复发。CRT+S组的长期复发率(14.1%：22.5%，P=0.)和远处失败率(23.9%：31.7%，P=0.08)明显低于S组(见图2)。全组3年OS率为65.5%，3年RFS率为61.2%。CRT+S组的OS(P=0.。
图2新辅助放化疗后再手术（CRT+S组）和单独手术（S组）后的复发方式。LRR，局部复发；DM，远处转移。
3.3复发时间
复发的时间和频率见表2。对于复发的患者，CRT+S组首次复发的中位时间为10.8个月，S组为10.6个月，在复发频率方面，术后2年内S组的复发率为83.7%，明显早于CRT+S组的71.0%(P=0.)。特别是，S组88.2%的LRR发生在随访2年内，而CRT组为57.7%(P=0.)。另外，随访3年后，CRT组晚期复发率为16.1%，而S组仅为5.8%(P=0.)。
图3接受新辅助放化疗的患者（CRT+S）或单独接受手术（S）的患者的总生存期（A），无复发生存期（B），局部无衰竭生存期（C）和远处无转移生存期（D）的比较。CRT，化疗；HR，危险比
表2切除患者的复发时间和频率（n=）
注：CRT，放化疗；S，手术。
3.4复发部位
具体部位分析显示，S组吻合口的复发率高于CRT+S组(6.2%：2.2%，P=0.；表3)。S组有更高的区域复发率(20.3%：12.0%，P=0.)。主动脉旁和锁骨上区域的复发率在各组之间具有可比性。S组最常见的血源性复发部位是肺、骨和肝，CRT+S组最常见的血源性复发部位是肺、肝、胸膜和脑。S组血行转移率明显高于CRT+S组(5.7%：0.5%，P=0.)。
表3CRT+S与S组的无复发生存时间的单变量Cox回归分析
注：CI，置信区间；CRT，放化疗；S，手术。
3.5复发的预后因素
补充表1对发生LRRS和远处复发的潜在预后因素进行了单因素和多因素分析。多变量分析显示，R1切除和手术是发生LRRS的不良独立预后因素，而R1切除是唯一与远处转移相关的预后因素。两个治疗组分别对RFS的预后因素进行了进一步分析(补充表2)。在CRT+S组中，淋巴结切除数和病理N分期是影响复发的独立预后因素。在S组中，R1切除和病理N1分期显著增加了复发的风险。
3.6对复发时间和复发部位进行亚组分析
根据手术切缘和CRT+S组病理反应进一步分析复发时间和复发部位。S组R1组复发率(70.0%)明显高于R0组(43.5%，P=0.)。大多数患者(71.4%)的复发发生在R1切除患者术后1年内(补充表3)。此外，R1切除与吻合口、区域淋巴结和肺的复发率显著升高相关(补充表4)。对于CRT+S组，接受化疗的患者的复发风险明显低于未接受化疗的患者(15.0%：48.1%，P0.；补充表5)。至于复发部位，pCR患者在区域淋巴结和肺部的复发率明显较低(补充表6)。
四、讨论
人们普遍认为食管鳞癌和腺癌是两种截然不同的疾病，具有不同的突变特征、不同的遗传基础、不同的流行病学、不同的临床特征和不同的生存结果。以往研究表明，食管鳞癌在接受新辅助CRT治疗后，其局部区域和锁骨上复发率显著高于腺癌，但远处转移率低于腺癌。基于多中心III期试验NEOCRTEC，我们的研究表明，在ESCC中，CRT+S组的局部区域和远处复发风险显著低于S组。此外，我们发现两组患者的复发方式、复发部位和复发频率有显著差异。因此，可以制定针对食管鳞癌的个体化治疗计划和监测策略。
以前的研究已经表明，与单纯手术相比，新辅助CRT后手术发生LRRS的风险降低。在目前的研究中，在CROSS试验中，S组患者发生LRR的比率(22.5%)远低于仅接受手术治疗的ESCC患者(47%)。这可能是因为在我们的研究中实施了更广泛的纵隔淋巴结清扫。尽管S组发生LRRs的风险相对较低，但在我们的研究中，CRT+S组的LRRs发生率(14.1%：22.5%，P=0.)仍显著低于S组，进一步证实了新辅助CRT治疗食管鳞癌的临床益处。
由于腺癌术后发生远处复发的风险明显高于单纯的鳞癌，新辅助CRT对远处转移的影响可能在两种组织学亚型中有所不同。CROSS试验证明新辅助CRT对远处复发有显著影响。在我们的研究中，CRT+S组的DMFS明显优于S组(P=0.)，提示术前CRT后的远程控制优势可以转化为食管鳞癌患者的生存益处。然而，很难区分这是化疗的全身效应，局部控制改善的间接效应，还是协同效应。关于血源性转移，Smit等人发现新辅助放疗组与单纯手术组的骨复发率分别为1%和12%，差异具有显著性(P=0.)。在我们的研究中，CRT+S组的骨转移率始终存在显著差异(0.5%：5.7%，P=0.)，但在其他血源性复发部位两组之间没有显著差异。造成这一现象的原因尚不清楚。我们的结果表明CRT+S组锁骨上复发的发生率不高(7.6%)，这与CROSS试验的结果是一致的。这很可能是因为近90%的招募患者的原发肿瘤位于食管中段或远端。此外，预防性锁骨上照射可能会增加McKeown食管切除术患者吻合口瘘的发生率。虽然治疗组之间的中位复发时间相似，但S组的复发不仅更频繁，而且比CRT+S组更早。因此，对于仅接受手术治疗的食管鳞癌患者，建议在术后两年内进行更频繁的监测。与以前的报道一致，目前的数据显示CRT+S组的晚期复发率明显高于S组(16.1%：5.8%，P=0.)。因此，从第3-5年开始，CRT+S组每6个月随访一次，S组每年随访一次可能是对患者有益的。考虑到食管鳞癌新辅助CRT术后病理分期与复发风险之间的关系，未来应基于多中心数据对复发风险进行更加个性化的分层。
已发表的研究表明病理N期是食管癌生存和复发的一个强有力的预后因素。目前的研究证实，pN+疾病患者的复发风险都明显更高。一些回顾性研究发现，与单纯手术相比，手术加辅助放疗可以改善淋巴结阳性食管鳞癌患者的局部控制率和生存率。然而，辅助放射治疗的疗效尚未在EC的随机试验中得到验证。在Burt等人报道研究中，pN+疾病的腺癌患者在接受新辅助CRT治疗后，辅助化疗降低了30%的死亡风险。三联疗法后辅助性化疗对食管鳞癌的影响尚未被研究，需要新的策略来降低pN+患者的复发风险，如免疫治疗。
局限性。1.在NEOCRTEC试验中被分配到CRT+S组的名患者中，只有名接受切除的患者包括在这项二级分析中。因此，治疗组之间的基线特征，如年龄和性别，并不平衡。2.考虑到这项分析的后遗症性质，治疗组之间的复发时间和频率的比较应该谨慎地解释。3.由于我国医疗保险覆盖范围不足，PET-CT是可选的，而不是强制性的，这在一定程度上可能会影响基线分期的准确性。最后，应该指出的是，我们建议的单独手术组的随访策略可能临床意义有限，因为未来局部晚期ESCC患者将较少单独接受手术。
五、结论
与单纯手术相比，新辅助CRT方案可显着降低局部和远处复发。治疗组之间复发模式，复发部位和复发频率的差异证明了进一步研究基于复发风险的后续治疗和监测策略的合理性。
参考资料
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CardiothoracicSurgery