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NEOSTAR：纳武利尤单抗和纳武利尤单抗联合伊匹单抗用于早期NSCLC新辅助治疗的研究结果
背景：
新辅助免疫治疗用于可切除NSCLC，可以取得22%~45%的主要病理缓解率（MPR）。本研究报道NEOSTAR的结果，这是一项Ⅱ期研究，评估了新辅助纳武利尤单抗（N）或纳武利尤单抗+伊匹木单抗（NI）治疗NSCLC。
50%的I-III期可切除非小细胞肺癌患者术后复发；围手术期化疗:与单纯手术相比，5年OS绝对获益5%
主要病理缓解（MPR：≤10%的活性肿瘤细胞）已被作为NSCLC新辅助试验的替代终点
肿瘤PD-L1上调对非小细胞肺癌小鼠模型转移的扩散和生存至关重要。
新辅助免疫检查点抑制剂：单药治疗的MPR率为22%-45%；联合化疗的MPR率为50-83%。
方法：
研究入组了Ⅰ~ⅢA期(单站N2)可切除NSCLC(AJCC7thTNM分期)患者，PS评分0~1，随机分配接受N(3mg/kgiv,d1、15、29)或NI(1mg/kgiv,d1)，之后接受手术切除(n=44)。主要终点为MPR(存活肿瘤细胞比例≤10%)，假定MPR率比新辅助化疗的历史数据更高。分别采用流式细胞术和IHC检测免疫治疗前后的肿瘤免疫细胞浸润和PD-L1表达。
共44例患者参与随机，N组和NI组分别为23例和21例。患者的平均年龄为66岁，其中男性患者占64%，18%为非吸烟人群，59%为腺癌；各个分期患者比例如下：ⅠA期8例(18%)、ⅠB期15例(34%)、ⅡA期7例(16%)、ⅡB期5例(11%)、ⅢA期9例(20%)。仅3例(7%)患者因为TRAE接受了3个剂量治疗。34例患者在新辅助治疗后接受了手术切除(7例患者未行切除[7/41],17%；N组和NI组分别为2例和5例，3例患者仍在等待手术)。
结果：
44例患者中，11例取得MPR（N组和NI组分别为4例和7例），总的MPR率为25%；其中8例（18%）患者为pCR，N组2例[9%]，NI组6例[29%]。
在37例手术切除患者中，MPR率为30%(N组为19%，NI组为44%)。
NI组对比N组患者中位存活肿瘤细胞百分比显著更低(20%vs70%,P=0.)。
采用RECISTv1.1标准评价的ORR为20%(8例PR[N和NI组分别为5例和3例]。1例取得CR[NI组])；14%的患者治疗后PD(N组和NI组分别为3例)。
ORRbyArm:
Nivo:22%(5/23)
Nivo+Ipi:19%(4/21)
MPR+vsMPR-患者中，CR+PR患者比例显著更高(7例[78%]vs2例[22%],P0.)。
因此，获得影像学CR/PR的患者MPR率高达78%，ORR率与MRP率正相关（P0.）
外科并发症包括2例支气管胸膜瘘，均发生在N组，以及8例漏气(N组和NI组分别为5例和3例)。3～5级TRAE包括因为激素治疗肺炎后发生支气管胸膜瘘，最后死亡(5级，N组)；3级肺炎、乏氧、高镁血症(各为1例，均发生在N组)、3级腹泻(1例，发生在NI组)。
biomarker分析：
治疗有响应的患者对比无响应患者，中位治疗前PD-L1表达水平更高(80%vs1%,P=0.)，在PD-L11%vsPD-L1≤1%的患者中，存活的肿瘤细胞百分比更低(中位数20%vs80%,P=0.).
CD3+CD+记忆细胞和CD8+TIL细胞比例，NI治疗组高于N组(CD3+细胞比例81.2%vs54.4%,P=0.;CD8+56.2%vs38.3%,P=0.)。
结论
在TTT人群中，Nivo和Nivo+IpiMPR率分别为17%和33%。
Nivo+Ipi组可手术患者MPR率44%，满足试验预先规定的边界（≧6MRPsinITT），可手术患者PCR38%.
没有不可接受的*性或围手术期发病率/死亡率增加。
新辅助免疫治疗可以取得25%的MPR率。NI治疗对比N治疗后肿瘤组织中非存活肿瘤细胞比例和记忆TIL细胞比例更高。治疗前PD-L1表达水平与抗肿瘤疗效相关。
小结：
NEOSTAR研究结果表明，Ⅰ~ⅢA期可切除NSCLC患者应用免疫检查点抑制剂进行新辅助治疗的总体MPR率可达25%，其中纳武利尤单抗单药组MPR率达17%,纳武利尤单抗+ipilimumab联合组MPR率达33%（注：MPR为主要病理学缓解，被定义为切除标本中残留存活肿瘤≤10%，其在多种肿瘤已证实与患者的长期生存改善具有相关性）。
研究共纳入44例Ⅰ~ⅢA期可切除NSCLC患者（PS0~1分），随机分为两组，分别接受纳武利尤单抗（N组，n=23）或纳武利尤单抗+ipilimumab（NI组，n=21）治疗后进行手术。研究主要终点为MPR。
研究结果显示，3例患者因治疗相关不良反应（TRAE）仅接受了＜3剂治疗。在41例接受全部3剂治疗的患者中，11例患者获得了MPR（25%）。37例可手术的患者中，总体的MPR率为30%，N组19%，NI组44%。ITT人群ORR20%，N组22%，NI组19%。获得影像学CR/PR的患者MPR率高达78%。
在安全性方面，3~5级TRAE包括类固醇治疗相关肺炎后引起的BPF死亡（5级，N组）；3级肺炎、缺氧、高镁血症（均有1例，N组）；3级腹泻（1例，NI组）
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