老年上消化道早期肿瘤患者内镜下切除术后的处理
WakuHatta,TakujiGotoda,TomoyukiKoikeandAtsushiMasamune
DigestiveEndoscopy;32:–
（接上期）
浅表性食管SCC
自然史
浅表性食管鳞状细胞癌（SESCC）定义为T1食管SCC，无论有无LNM。到目前为止，一些研究观察了SESCC发展的自然史。一项先前的研究报道，在重度不典型增生患者中，47.1%（8/17）进展为SESCC，中位进展时间为35个月。同样，在3例SESCC患者中，2例在76个月和87个月时进展到晚期，另一个则保持稳定。虽然很难对SESCC的自然史做出明确的结论，但重度不典型增生或SESCC的进展可能需要较长的时间。
SESCC的淋巴结转移率
不同肿瘤浸润深度的LNM发生率见图1。在pT1a-MM（肿瘤侵犯黏膜肌层）和pT1b-SM1（肿瘤侵犯黏膜下层≤μm）食管SCC患者中，LNM与是否有淋巴管侵犯有关，淋巴管侵犯阴性者LNM分别为10.5%（4/38）和28.6%（6/21），淋巴管侵犯阳性者则分别为41.7%（5/12）和%（11/11）。同时，ER标本确诊的pT1a-MM患者LNM复发率为0.0～4.3%，低于手术切除病例。这种差异可能是由于手术切除和内镜手术所推荐的组织切片制备方法不同造成的。不过有关SESCC者ER的文献所含的病例数相对较少。因此对于SESCC患者接受ER后转移的详细风险分类需要使用一个队列的SESCC患者行ER的大规模的多中心研究。
SESCC患者ER的治愈性标准
根据日本指南，对于pT1a-EP/LPM（局限于上皮和黏膜固有层）食管SCC，ER后无需追加治疗（图1）。相反，对于pT1a-MM，尤其是伴有LVI或pT1b-SM（肿瘤侵入黏膜下层）食管SCC，推荐追加食管切除术或放化疗（CRT）（或放疗）。尽管淋巴管和血管侵犯对LNM的作用可能不同，但缺乏证据，统一称为“LVI”。
SESCC患者ER后pT1a-MM或pT1b-SM的预后
ER后pT1a-MM和pT1b-SM食管SCC患者5年OS率分别为71.1%和70.8%，而5年DSS分别为98.0%和85.7%。因此与EGC患者观察到的结果相似，在SESCC接受ER治疗的患者中，OS和DSS存在差异，这一趋势同样见于老年患者。同时，当pT1b-SM进一步分为pT1b-SM1和pT1b-SM2（肿瘤侵犯黏膜下层μm）时，二者5年转移复发率分别为7.7%和36.2%。因此，pT1b-SM1和pT1b-SM2食管SCC之间LNM的风险应予以区分。
图1.SESCC患者ER后LNM发生率的治愈性标准
?白色区域为不推荐追加治疗；灰色区域无确定的推荐意见；黑色区域为推荐追加治疗；
?ER后追加治疗推荐为食管切除术或CRT
?手术后切除标本；§ER后标本
追加治疗的优劣
对于SESCC患者ER术后pT1a-MM或pT1b-SM患者，推荐追加行食管切除术或CRT（或放疗）治疗，以降低转移复发的风险（表5）。一项多中心的西方研究显示，在这些患者中，与没有追加治疗相比，使用辅助CRT（40-50Gy）的患者转移复发风险显著降低（0.0vs.34.6%）。不过在临床实践中，符合条件的老年患者只有不到一半接受了追加治疗，而且食管切除术（SESCC的标准治疗方法）很少被选为ER后的追加治疗方法。食管切除术是一种非常广泛的手术，与死亡率增加（3.63–3.72%）和健康相关的生活质量急剧恶化相关。同时，患者在食管切除术后6到12个月内开始改善健康相关的生活质量，并在3年后恢复到与术前相当的水平。不过尽管如此，食管切除术可能在食管切除术后10年内对一些与健康相关的生活质量指标（如反流、吞咽障碍、进食困难）产生强烈的负面影响。
CRT同样对健康相关的生活质量的许多方面也有重大的不利影响，尽管其中许多变化在治疗后6个月内消失。此外，虽然有些病人经历了严重的晚期并发症，但还没有CRT相关死亡率的报道。最近的研究显示了ESD和CRT/放疗联合治疗SESCC的有效性。此外，在日本进行的一项多中心前瞻性队列研究显示，诊断性ER和选择性CRT（预防性CRT[41.4Gy]或确定性CRT[50.4Gy]）的有效生存率（3年OS为90.7%）可与食管切除术相媲美。作为一种微创治疗方法，这种策略可作为一种标准选择，尤其是在老年患者。同时，CRT的局部控制程度尚不够理想。此外，当CRT术后复发时，由于放射对作为传导的纵膈腔和组织的影响，在CRT后进行食管切除术的患者的发病率和死亡率增加。然而，最近的其他研究表明光动力疗法的有效性很有希望，与CRT后局部失败的补救性食管切除术相比，光动力疗法是一种创伤小得多的治疗选择。
表5食管SCC患者ER后pT1a-MMorpT1b-SM追加治疗的优劣
优
劣
A.食管切除术
?降低癌特异性死亡率
?对QOL的有害影响超过10年
?术后死亡率
吻合口瘘(25%)
呼吸系统并发症(20%)
喉返神经麻痹(23%)
伤口感染(15%)
气肿和纵膈炎(5%)
?术后死亡率(3.63–3.72%)
B.CRT
?与无追加治疗相比可以降低转移复发率
?较食管切除术具有更快的QOL恢复（6个月内）
?与食管切除术相比，选择性CRT具有微创性，不过OS相似
?保留脏器
?局部失败的风险
?对QOL的有害影响
?严重的晚期并发症
食管瘘(3.2%)
食管狭窄(3.2%)
呼吸衰竭(2.8%)
3级心脏缺血(1%)
?CRT后补救性食管切除术可增加发病率和死亡率
东亚国家上消化道肿瘤患者的老龄化
虽然“老年”的定义在十年前和最近的研究中差别较大，很难取得一个明确的定义，但日本老年学会和日本老年医学会联合委员会将老年定义为75岁以上。在日本，胃癌患者的年龄高峰有所上升：年为75-79岁，而年为60-64岁。因此，目前胃癌在日本已经成为一种老年人的疾病。由于在其他东亚国家老年人口的不断增加和根除幽门螺杆菌的广泛采用，这个时间点在这些国家将构成胃癌成为老年疾病的“过渡期”。同样在食管癌中，年龄高峰从年的60-64岁也上升到年的70-74岁。随着老年人呈现出多种持续的衰老过程，上消化道肿瘤患者的年龄已成为东亚国家选择治疗策略的重要因素之一。
早期上消化道肿瘤老年患者身体状况的评估
由于包括老年上消化道肿瘤患者在内的非癌症相关死亡是死亡的主要原因，因此在老年患者中选择ER术后可能存在LNM风险的治疗策略时，应考虑非癌症相关的预后因素。一些研究评估了诸如营养、伴发病和身体状况等因素，试图预测上消化道肿瘤ESD患者的预后(表6)。最近的一项研究发现，Charlson伴发病指数(CCI)是老年患者因SESCC接受ER后的一个重要的预后因素。对于因EGC而接受ESD治疗的患者，美国麻醉师学会身体状况(ASA-PS)、CCI、东方肿瘤协作组体力状态(ECOG-PS)和营养预后指数(PNI)被确定为有用的预后指标，然而这些研究得到的结果并不一致，因此有必要进行更多的研究。此外，这些常用的单一测量方法不能完全充分的反映老年患者的异质性。老年人身心健康评价(GA)含一套评估影响老年人各方面的工具，包括生理功能、伴发病、多药、营养、认知功能、社会支持和心理状态。不过GA的一个主要问题是在日常实践中过于耗时。筛查工具，如G8和分类风险筛查工具的Flemish版本，是评估老年癌症患者预后的简单而有用的工具。因此可为目前预测老年早期上消化道肿瘤患者预后最有用的工具。。然而，筛查工具不能取代完整的GA。在未来，有必要对这些工具/指数进行前瞻性研究，如果这些工具/指数不是预测老年早期上消化道肿瘤患者预后的最佳工具，则有望开发一种新的、简单的评估工具。此外，对老年患者的健康相关生活质量的评估也很重要。
表6早期上消化道肿瘤患者生理状况的评估
作者
国家
病变
年龄组
病例数
预后评估工具
显著有用的预后工具
Kusano等
日本
EGC
75
ASA-PS,CCI
None
Sekiguchi等
日本
EGC
≥85
ASA-PS,CCI,mGPS,NLR,PNI
PNI44.6
Iwai等
日本
EGC
所有
CCI,ECOG-PS,PNI
CCI≥3,ECOG-PS≥2,PNI47.7
Toya等
日本
EGC
≥75
87
CCI,ECOG-PS,GNRI,NLR,PNI
CCI≥3
Tanoue等
日本
EGC
所有
ASA-PS
ASA-PS=3
Nakajoetal.
日本
SESCC
75
ASA-PS,CCI
CCI≥2
ASA-PS：美国麻醉师学会身体状况；CCI，查尔森共病指数；ECOG-PS，东方肿瘤协作组体力状态；EGC，早期胃癌；GNRI，老年营养风险指数；mGPS，改良格拉斯哥预后评分；NLR，中性粒细胞与淋巴细胞比率；PNI，营养预后指数；SESCC，浅表性食管鳞状细胞癌。
老年早期上消化道肿瘤患者的治疗
ER后具有LNM可能的风险追加治疗的必要性
由于一些老年患者因年龄增长而身体状况不佳，很难对所有ER后具有LNM风险的老年患者追加治疗，因此临床医生对追加治疗的风险-效益情况评估时应遵循个体化。在这方面，老年患者不仅应考虑LNM或癌特异性死亡率（肿瘤相关方面），还应考虑OS和QOL（患者相关方面）。
在EGC的肿瘤相关方面，目前已有ER后可治愈性C-2的LNM风险分层模型。此外，血管侵犯被认为是ER后晚期复发的一个危险因素，无需追加治疗。根据这些发现和对患者身体状况的评估，可以决定ER后可治愈性C-2的最佳治疗方法。尤其是在风险评分系统中处于低风险级别且身体状况较差的老年患者，ER后不追加治疗是可以接受的（图2）。不过当ER后可治愈性C-2的患者选择不追加治疗时，临床医生应向患者解释复发时的不良预后。
图2.早期胃癌ER后可治愈性C-2的患者处理建议
在SESCC，虽然LNM的风险分层目前主要基于肿瘤浸润深度，但进一步根据ER病例数据开发的详细的风险分层模型可能对老年患者处理的方案选择有用。与EGC相比，SESCC的LNM的发生率更高，ER后选择性CRT或放射治疗的创伤性更小，因此处理方法预计比EGC更复杂（图3）。不过ER后T1a-MM伴LVI或T1b-SM的食管SCC选择性CRT可能在老年患者的治疗中发挥重要作用，因为它具有微创性。
图3.SESCC患者ER后pT1a-MM或pT1b-SM的处理流程
由于老年患者在其身体状况上表现出年轻个体所没有的独特的年龄相关变化，因此在未来需要一种新的治疗模式，顾及肿瘤和患者相关方面，来针对ER后的老年上消化道肿瘤患者。
肿瘤不治疗而仅随访的可能性
为了探讨一些上消化道肿瘤病例不治疗的可能性，应评估肿瘤的自然史和病人的身体状况。值得注意的是，由于缺乏上消化道肿瘤的自然史证据，尤其是SESCC，很难得出一个明确的结论。不过许多临床诊断为胃黏膜癌的进展可能是缓慢的，因此可以在没有ER的情况下随访数年。至少临床诊断的黏膜内癌和黏膜下层胃癌可以有不同的治疗方法。需要对上消化道肿瘤自然史的进一步研究解决这个临床问题。
结论
本文根据现有的关于老年患者的文献讨论了上消化道肿瘤ER和ER后具有LNM风险者追加治疗的必要性。在上消化道肿瘤患者的治疗决策中，肿瘤的“治愈”被认为是至关重要的。然而，在老年患者的管理中，不仅要实现“治愈”，而且要提供良好的“护理”。今后，应建立一种新的老年上消化道肿瘤患者的处理流程。
（参考文献略）
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