多囊肝的发病机制和临床治疗进展
李镇利1，王正2*，韩骏1，等
作者单位：1.第二*医医院肝脏外科，上海；2.第二*医大学临床医学专业，上海
1.概述
多囊肝(polycysticliverdisease，PLD)是一类罕见的基因病，既可作为常染色体显性PLD(autosomaldominantpolycysticliverdisease，ADPLD)单独存在，也可伴随常显或常隐多囊肾病(autosomaldominantpolycystickidneydisease，ADPKD)或(autosomalrecessivepolycystickidneydisease，ARPKD)[1]。PLD的特征性表现为肝囊肿，它起源于胆管上皮细胞，由PLD相关的基因突变所引发。肝囊肿会随时间推移而恶化，肝脏体积每年可增加0.9%～1.6%。PLD的持续进展会导致肝肿大，整个肝体积甚至超过10L。严重PLD患者会出现持续的腹痛、腹胀、胃食管反流、背痛，以及肝静脉门静脉的压迫症状[2]。目前针对PLD的治疗多是外科干预，易发生并发症，复发率较高，远期疗效不理想。随着PLD基因分析与发病机制领域研究的迅速发展，药物治疗PLD成为未来的研究热点。本文主要针对近几年来PLD发病机制及临床治疗领域的进展作一综述。
2.分类
PLD的流行病学研究将其分为三类：常染色体显性多囊肝(ADPLD)、常染色体显性多囊肾病(ADPKD)合并PLD和常染色体隐性多囊肾病(ARPKD)合并PLD。
2.1常染色体显性多囊肝(ADPLD)
ADPLD不累及肾脏[3]，其中80%的ADPLD患者不能确定是否存在基因突变，而在少数患者中，已经发现19号染色体短臂上编码PRKCSH的基因突变和6号染色体编码Sec63的基因突变[4-6]。上述两种编码蛋白是胆管上皮细胞内质网发挥作用的重要组成部分，并参与糖类代谢，负责折叠和转运糖蛋白[4，7-8]。PRKCSH和Sec63促进囊肿形成的准确机制目前还未得到完全证实。
2.2常染色体显性多囊肾病(ADPKD)合并多囊肝(PLD)
相比于ADPLD，对ADPKD伴PLD研究较为深入。ADPKD是人类最常见的单基因肾病，发病率1:～1:[9]。ADPKD是因16号染色体(约占85%)或4号(约占15%)染色体缺陷引起的异质性疾病，基因突变改变了PKD1和PKD2各自编码的多囊蛋白1、2(PC1，PC2)。PC1、PC2经细胞内羧基端形成异二聚体复合物，PC1通过嗜同种抗体反应直接调节细胞-细胞间黏附。氨基端外区具有机械感应器特性，在小管形成时能感应层流或细胞间、细胞-基质附着的结合驱动力。启动驱动力的活动反过来又激活了PC2决定的Ca2+信号和PC1决定的信号传递。这两种膜蛋白可以充当Ca2+通道受体复合物[10]，多囊蛋白的突变会导致细胞内Ca2+水平的下降进而使细胞内cAMP含量增加。近年来研究表明，PC1和PC2定位于初级纤毛，它们的突变导致Ca2+内流降低，cAMP浓度增加，造成胆管上皮细胞增生，促使囊肿形成[10-11]。ADPKD能引起肾功能不全的症状，而肝囊肿是最常见的肾外表现。据估计，ADPKD合并PLD的比例为20%～75%[12]。
2.3常染色体隐性多囊肾病(ARPKD)伴多囊肝(PLD)
ARPKD相对罕见，新生儿发病率仅为1:0～1:00。ARPKD死亡率高，具有特征性的先天性肝纤维化、胆管扩张和囊肿形成，其基因突变为6号染色体断臂上编码纤维囊肿蛋白的多囊肾基因和肝病1型基因(PKHD1)[1，13]。纤维囊肿蛋白功能不明，但类似于多囊蛋白，参与形成肝肾的原始纤毛，导致囊肿形成。
3.发病机制
多项深入的研究发现PLD存在多个细胞内信号通路和细胞功能的失调，主要与以下因素有关[14]：(1)流入囊腔内的液体分泌增加；(2)胆管上皮细胞增殖增加；(3)纤毛结构和功能的异常；(4)细胞内基质间联系异常；(5)细胞周期过程的损伤；(6)中心体形态学上的缺陷；(7)mRNA、microRNA和蛋白质表达的总体改变；(8)细胞内cAMP水平的升高。肝囊肿起源于肝脏胚胎发展过程中的胆管板畸形，导致肝内胆管的不连续，称之为VonMeyenburg