与欧美发达国家相比，我国癌症谱具有独特性：消化系统肿瘤是我国半数以上的肿瘤致死原因，应对挑战形势严峻。其中肝细胞癌（HCC）具有起病隐匿、进展快、复发早和预后差等临床特点，免疫检查点抑制剂和靶向药物的出现，使得晚期肝细胞癌（HCC）的治疗方案有了更多的选择，联合治疗能显著改善晚期HCC的治疗效果。本期将分享一例伴有双肺和腹膜后多发淋巴结转移的晚期HCC患者，经TACE+免疫+靶向三联治疗3周期即获PR的病例。
王俊青
上海交通大医院肝胆外科
副主任医师外科学博士硕士研究生导师
上海市浦江人才
上海交通大学医学院“双百人”研究型医师
上海市科学技术专家库
上海交通大学医学院优秀青年科技人才库
美国德州大学西南医学中心（UTSouthwestern）高级访问学者
美国密西西比大学医学院精准医学项目客座教授
美国国立卫生研究院独立SPORE项目肿瘤学课题参与人
法国Strasbourg大学医学院访问学者
CellProliferation、Medicine、CancerInformatics、ExperimentalandTherapeuticMedicine、JournalofCellularBiochemistry、InternationalJournalofComputationalBiologyandDrugDesign等SCI杂志审稿人、客座编辑
中国普通外科杂志中青年编委。
基本情况一般资料：患者男性，47岁。
主诉：体检发现肝内多发占位1周。
现病史：患者1周前体检时发现肝内多发占位，遂于年4月16日就诊于我科。
既往史：慢性乙型病*性肝炎病史20年；否认*物接触史；否认疫地疫水接触史；否认家族遗传病及恶性肿瘤病史。
AFP：ng/mL。
腹部CT（-4-17）：1.肝内多发低密度影，考虑肝细胞癌可能；2.肝硬化；3.腹腔干起始处下方低密度结节，考虑肿大淋巴结，腹膜后多发肿大淋巴结；4.胆囊炎、胆囊结石。
胸部CT（-4-17）：两肺散在微小实性结节，呈类圆形，边界较清，较大者位于左肺下叶胸膜下，直径约0.4cm。
诊断：1.肝细胞癌（IIIb，T3N1M1，BCLCC期），伴双肺转移、腹膜后多发淋巴结转移，肝功能Child-PughA级，ECOGPS1-2分；2.慢性乙型病*性肝炎，乙肝肝硬化。
图1：年4月17日，基线期腹部CT
图2：年4月17日，基线期胸部CT
治疗经过经患者充分知情同意并签署知情同意书后，考虑予以患者“TACE+替雷利珠单抗+靶向”治疗。
第一周期治疗：TACE+免疫+靶向治疗-04-22予患者1次TACE治疗，-04-25起使用“替雷利珠单抗+仑伐替尼”治疗；
AFP：.88ng/mL；
第二周期治疗：免疫+靶向治疗继续使用“替雷利珠单抗+仑伐替尼”治疗；
AFP：.73ng/mL；
胸部CT：两肺散在微小实性结节，较前片（-04-17）部分缩小。
图3：年6月4日，胸部CT复查
腹部MR：1.肝介入术后改变；2.肝多发占位，肝细胞癌治疗后改变；3.腹水；4.腹膜后多发肿大淋巴结。
图4：年6月2日，腹部MR复查
第三周期治疗：TACE+免疫+靶向治疗于-06-03再次予以TACE治疗；继续使用“替雷利珠单抗+仑伐替尼”治疗。
AFP：.07ng/mL；
疗效评价：PR。
腹部MR（-08-26）：肝脏多发占位介入治疗后改变；肝硬化伴多发增生结节，门脉高压，食管下端、胃底静脉曲张，脾大，腹水；腹膜后多发肿大淋巴结；肝囊肿；胆囊炎，胆囊结石；脾脏内异常信号。腹水较-06-02日老片有吸收，余大致相仿。
图5：年8月26日，腹部MR复查
病例总结本例患者来诊时，肝内多发占位，肺内散在微小结节，AFP高达ng/mL，确诊为肝癌Ⅲb期，有慢性乙肝病*性肝炎和肝炎后肝硬化，考虑予以“TACE+免疫+靶向”联合治疗。第1周期予以“TACE+替雷利珠单抗+靶向”治疗后，AFP显著下降至.88ng/mL；第2周期予“替雷利珠单抗+靶向”治疗后，AFP下降至.73ng/mL。腹部MR提示肝细胞癌治疗后改变，有少量腹水和腹膜后多发肿大淋巴结。胸部CT示两肺散在微小实性结节，较前部分缩小，肺部转移结节获得控制。第3周期予“TACE+替雷利珠单抗+靶向”治疗后，AFP显著下降至.07ng/mL，疗效评估为PR，腹部MR示腹水较前有吸收，余较前大致相仿，整个治疗过程中安全性良好，治疗效果显著。
病例讨论肝癌具有起病隐匿、进展快、复发早和预后差等临床特点，临床上发现时大部分已至晚期，失去了根治性手术治疗的机会。本例患者来诊时AFP已高达ng/ml，且影像学检查显示肝内多发病灶、肝硬化、双肺转移灶等，肝癌已至晚期（IIIb期）。对于IIIb期肝癌患者的治疗，根据《原发性肝癌诊疗规范（）》和最新版《CSCO原发性肝癌诊疗指南（）》[1,2]，可选择的方案包括系统治疗、动脉化疗栓塞术（TACE）和放疗等。
TACE是我国肝癌患者的常见首选治疗方案[3]，对于不可切除的肝癌患者，TACE可以有效提高患者的2年生存率[4]。但随着TACE治疗次数的增加，患者的疾病缓解率会降低、疾病进展率会增加[5]，且TACE术后完全缓解的患者6~12个月的复发率较高，长期生存获益有限[6-8]。
近年来免疫检查点抑制剂（ICIs）PD-1/PD-L1单抗在肝癌治疗领域中的相关研究进展迅速，但其单药治疗晚期肝癌的ORR为10%~20%[10-17]，疗效有所局限。在TACE治疗之后，肿瘤细胞会在短时间内经过高浓度的化疗药物灌注而被杀伤，随后大量抗原释放，机体免疫系统被激活，为T细胞发挥抗肿瘤效应提供了一个良好的微环境。从作用机理上来看，TACE联合免疫治疗具有协同作用，联合使用可能会发挥更好的抗肿瘤效果。
随着研究的进一步深入，研究者们发现抗血管生成药物可以使血管正常化来提高肿瘤血管的血液充盈、增加肿瘤组织中淋巴细胞的浸润[18]，逆转免疫抑制状态，并且可增加PD-L1表达[19]，增强免疫抗肿瘤效果。IMbrave研究和KEYNOTE-研究证明了免疫联合靶向治疗方案在肝癌晚期系统治疗中的作用，可进一步提升ORR至27.3%[20]至36%[21]。
在当下可及的PD-1单抗中，替雷利珠单抗是目前唯一对Fc段进行了特殊改造的药物——不与FcγR结合，不诱导ADCP效应，还可在肿瘤中巨噬细胞数量较多的情况下发挥更优的T细胞激活效应。因此，替雷利珠单抗在巨噬细胞含量丰富的肝脏中或能发挥更好的肿瘤细胞清除作用。此外，替雷利珠单抗与PD-1的结合面和PD-1/PD-L1的结合面的重叠面高达82%，与PD-1亲和力更高，能够更彻底、持续地阻断PD-1/PD-L1的结合，极大地降低了脱靶效应的发生概率[24,25]。
一项国际多中心研究（RATIONALE）显示[26]，替雷利珠单抗单药治疗经治晚期肝癌患者的ORR为12%，DOR为15.7个月，处于同类药物领先水平。此外，我国的多中心研究（RATIONALE）也显示出替雷利珠单抗的优异疗效——替雷利珠单抗治疗中国晚期HCC，ORR高达17%[27]。在今年中国临床肿瘤学会年会（CSCO）上，一项真实世界研究的CLCS亚组分析显示[28]，替雷利珠单抗单药一线治疗晚期HCC患者ORR为18.2%，二线治疗晚期HCC患者ORR为20.8%，整体人群ORR达到17%，疗效比肩国际且安全性良好。
RATIONALE和两项研究中分别纳入了高达92%和94.5%比例的HBV/HCV感染患者，真实世界研究的CLCS亚组中也有85.04%的受试者存在肝炎病*感染史，更符合我国国情。本例患者既往乙肝病史明确，或更适合替雷利珠单抗治疗。
基于上述理论与研究，考虑到本例患者肝脏肿瘤多发、累及全肝，不可切除，经综合考虑确定治疗方案为“TACE+替雷利珠单抗+靶向”联合治疗，3周期后总体疗效评价达到PR。肝内靶病灶和肺部多发转移灶在治疗1周期后就开始缩小、减少，AFP水平在整个治疗过程中持续下降，至第3周期时已较基线期下降约15倍，患者从“TACE+免疫+靶向”三联治疗中得到切实获益。
综上，对于肿瘤多发、累及全肝、不可手术切除、可接受局部治疗的晚期HCC患者，TACE+免疫+靶向三联治疗方案疗效明确，有望成为一线治疗方案。化疗、放疗和靶向治疗等多种方法均被证实具有免疫调节作用，免疫联合疗法或能进一步提高患者对免疫药物的适用率和受益率、减少反应时间、增强对肿瘤症状/进展的临床控制、延长患者对药物反应的程度和持续时间，成为肿瘤治疗的下一个春天。
参考文献
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[3]秦叔逵，等。中国原发性肝癌临床登记调查初步报告.CSCO大会.
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