根除幽门螺杆菌与胃食管反流病关系的Mta分析
王霄腾张梦陈超英吕宾（浙江中医院）
中华内科杂志,,55(09):-.DOI:
10./cma.j.issn.-..09.
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胃食管反流病(gastrosophagalrfluxdisas，GERD)是指胃内容物(或胃十二指肠内容物)反流入食管至咽、喉或呼吸道等处，从而引起反酸、烧心、胸痛、吞咽困难等一系列症状以及食管黏膜炎症性缺损的疾病[1]。包括食管抗反流屏障破坏、食管清除酸作用减弱以及反流物攻击作用在内的多种因素均在GERD的发病过程中起重要作用。近年来，在肯定根除幽门螺杆菌(Hlicobactrpylori，Hp)对降低胃癌风险带来获益的同时，其可能产生的不利影响也逐渐为人们所认知，其中又以与GERD发病的关系最为瞩目，有研究发现根除Hp可能会引起或加重GERD[2]，而与此同时也有文献认为二者间并不存在明显的相关性，甚至可能恰恰相反[3,4]。围绕相关问题，国内外不少研究探讨了根除Hp与GERD以及反流症状间的关系，但结果存在争议[5,6]。因此，本研究采用Mta分析方法对国内外发表的相关随机对照试验(randomizdcontrolldtrials，RCT)进行系统评价，以期明确根除Hp在GERD以及相关反流症状发生发展过程中所起的作用，为临床治疗的选择提供依据。
资料与方法
1检索策略计算机检索外文数据库PubMd、CochranCntralRgistrofControlldTrials(CENTRAL)、Embas、WbofScinc和中文数据库中国期刊全文数据库(CNKI)、中国生物医学文献数据库(CBM)、万方数据库，检索年限均为年4月—年4月，手工检索最近1年内国内外相关会议论文和资料。联合使用主题词和关键词进行检索。西文检索词：Hlicobactrpylori,H．pylori,Hp；gastrosophagalrfluxdisas,gastro-osophagalrfluxdisas,GERD,GORD,Rfluxsophagitis,RE；radicationtratmnt,radicationthrapy。中文检索词：幽门螺杆菌、幽门螺旋杆菌；胃食管反流病、胃食管反流、反流性食管炎；根除治疗、根除疗法。PubMd检索策略如下：((GERDORGORDORgastro-osophagalrfluxdisasORgastrosophagalrfluxdisasORRfluxsophagitis))AND(HlicobactrpyloriORH．pyloriORHp))AND(radicationORradicationtratmntORradicationthrapy)。查阅所获资料的参考索引和相关文献。
2文献纳入和排除标准1．研究类型：
年4月—年4月国内外公开发表的对比研究根除Hp组与对照组并随访反流症状或内镜下反流性食管炎(rfluxsophagitis，RE)发生率的RCT研究。文种限制为中文和英文。
2．研究对象：
(1)研究人群为Hp感染人群，试验至少包括Hp根除组和对照组；(2)能够提供详细的诊断标准、研究方案、统计方法，提供各组间基线资料以及可测量的结局指标。
3．干预措施：
(1)分Hp根治组与Hp非根治组，文献需提供根除Hp方案；(2)14C-尿素呼气试验(14C-UBT)、快速尿素酶试验、组织切片染色等支持Hp根除成功。
4．结局指标：
(1)随访过程中内镜下RE例数；(2)随访过程中反流症状例数。
5．排除指标：
(1)会议摘要或综述类文献；(2)重复发表的文献；(3)非RCT；(4)未设置对照组的研究；(5)未提供测量方法和结局的研究。
3文献资料提取和质量评价绘制文献资料提取表，内容主要包括第一作者、发表时间、研究对象、干预措施、疗程、结局指标、不良反应等。由2名研究者根据文献纳入和排除标准独立筛选文献、提取文献资料、评价文献质量并交叉核对，意见不一致时向第三方咨询并协商解决。文献资料不完整时，与作者联系获取。
文献质量评价参考CochranHandbook5.10[7]中的偏倚风险评估工具，条目包括：(1)随机分配方法是否正确；(2)是否实施分配隐藏；(3)对研究对象、治疗方案实施者、结局测量者、统计人员是否采用盲法；(4)对研究结果的评估是否采用盲法；(5)研究结果数据是否完整；(6)是否存在选择性报告所致的偏倚；(7)是否存在其他偏倚。同时，采用修正Jadad评分评价纳入文献的质量，≥4分考虑文献质量可接受。
4统计学分析应用Cochran协作网提供的RvMan5.20软件进行Mta分析，计数资料计算OR值及其95%CI，P0.05为差异有统计学意义。纳入研究间异质性的分析采用χ2检验，P0.10且I%时，认为各研究间无异质性，采用固定效应模型进行合并；二者中任一不符合条件，则采用随机效应模型进行合并，对存在异质性的研究行亚组分析和敏感性分析。
结果
1文献检索结果共检索到国内外文献篇，其中英文篇，中文篇。通过阅读文题和摘要排除综述、评论、动物试验和非RCT研究后得到62篇文献。阅读全文，根据纳入和排除标准进行筛选，最终纳入20项RCT研究(共例患者)[3,8,9,10,11,12,13,14,15,16,17,18,19,20,21,22,23,24,25,26]，其中15项来自欧美，3项来自亚洲，2项为全球多中心研究；9项的研究对象为消化性溃疡患者，8项为GERD或典型反流症状患者，2项为消化不良患者，1项研究对象未交代。所有纳入文献均有明确的诊断、纳入和排除标准，13篇采用随机数字表法或电脑生成随机序列，11篇实施中心隐藏，19篇采用双盲法，所有文献的随访描述以及数据结果完整；修正的Jadad评分6分8篇，5分8篇，4分4篇。纳入文献基本信息见表1。
2根除Hp与内镜下RE间的关系共15项研究[3,9,10,11,13,14,16,17,18,19,20,22,23,25,26]探讨了根除Hp与内镜下RE间的联系，结局指标主要是两组随访过程中内镜下RE的发生例数。其中10项研究来自欧美，3项来自亚洲，2项全球多中心，包括了奥美拉唑＋阿莫西林(OA)、奥美拉唑＋阿莫西林＋甲硝唑(OAM)、阿莫西林＋铋剂＋甲硝唑(ABM)、奥美拉唑＋阿莫西林＋克拉霉素(OAC)等在内的多种不同Hp根除方案。异质性检验显示各研究间不存在明显异质性(χ2＝14.86,P＝0.39,I2＝6%)，采用固定效应模型；合并分析显示，根除Hp组的内镜下RE发生率为7.25%，高于对照组的4.20%(OR＝1.62,95%CI1.20～2.19,P＝0.)(图1)。
图1根除幽门螺杆菌组与对照组的内镜下反流性食管炎(RE)发生情况的Mta分析森林图
按研究地区不同行亚组分析。10项来自欧美地区的研究[3,9,10,11,13,14,16,18,22,23]合并分析显示，各研究间无异质性(χ2＝8.0,P＝0.53,I2＝0)，采用固定效应模型，结果提示欧美地区根除Hp组与对照组的内镜下RE发生率的差异无统计学意义(7.64%比5.23%，OR＝1.34,95%CI0.92～1.93,P＝0.13)。亚洲组共3项研究[20,25,26]，合并分析显示各研究间不存在异质性(χ2＝0.52,P＝0.77,I2＝0)，采用固定效应模型，结果提示亚洲地区根除Hp组的内镜下RE的发生率明显高于对照组(6.20%比1.79%,OR＝3.51,95%CI1.48～8.31,P0.01)。
按研究对象基础疾病不同行亚组分析。8项研究[3,9,10,11,13,16,17,26]的研究对象为消化性溃疡患者，合并分析显示无异质性(χ2＝7.44,P＝0.38,I2＝6%)，结果提示消化性溃疡患者经根除Hp治疗后RE发生率高于对照组(8.03%比4.64%，OR＝1.61,95%CI1.11～2.33,P＝0.01)。5项研究[14,20,22,23,25]的研究对象为GERD或典型反流症状患者，合并分析显示无异质性(χ2＝4.91,P＝0.30,I2＝19%)，结果发现GERD或典型反流症状患者经根除Hp治疗后，与对照组相比，内镜下RE发生率的差异无统计学意义(4.94%比3.37%，OR＝1.39,95%CI0.65～2.95,P＝0.39)。2项研究[18,19]的研究对象为消化不良患者，经合并分析后提示两组间反流性食管炎发生率的差异无统计学意义(7.32%比3.98%，OR＝1.89，95%CI0.92～3.89,P＝0.08)。
按随访时间的不同行亚组分析，11项研究[3,9,10,11,16,18,19,20,22,25,26]的随访时间为≥1年，合并分析显示无异质性(χ2＝10.06,P＝0.44,I2＝1%)，采用固定效应模型，结果提示随访时间≥1年的患者经根除Hp治疗后RE的发生率高于对照组(8.15%比3.67%，OR＝2.01,95%CI1.36～2.98,P0.)。4项研究[13,14,17,23]的随访时间1年，合并分析后提示两组间RE发生率的差异无统计学意义(5.90%比5.03%，OR＝1.14，95%CI0.71～1.85,P＝0.58)。
按患者的平均年龄行亚组分析。其中患者平均年龄≤40岁的研究4项[16,18,23,26]，40～50岁4项[11,14,19,22]，≥50岁6项[3,9,10,17,21,22]，1项研究[13]未提供年龄资料。异质性检验显示各研究间无异质性，分别采用固定效应模型合并分析，结果提示≥50岁患者根除Hp治疗后RE的发生率与对照组的差异无统计学意义(5.18%比3.66%，OR＝1.29,95%CI0.76～2.18,P＝0.34)；40～50岁患者根除Hp治疗后RE的发生率高于对照组(9.50%比4.16%，OR＝2.21,95%CI1.14～4.28,P＝0.02)；≤40岁患者根除Hp治疗后RE发生率与对照组差异无统计学意义(16.78%比11.30%，OR＝1.73,95%CI0.95～3.14,P＝0.07)。
3根除Hp与反流症状的关系共14项研究[3,8,9,10,11,12,13,15,18,19,20,21,22,24]探讨了根除Hp与反流症状间的联系，结局指标为临床反流症状发生例数，异质性检验显示各研究间无异质性(χ2＝12.06,P＝0.52,I2＝0)，采用固定效应模型。合并分析显示根除Hp组的反流症状发生率为25.2%，对照组为24.6%，两组间差异无统计学意义(OR＝1.03,95%CI0.87～1.21,P＝0.76)(图2)。
图2根除幽门螺杆菌组与对照组的反流症状情况的Mta分析森林图
按研究对象的基础疾病行亚组分析。6项研究[3,9,10,11,12,13]的研究对象为消化性溃疡患者，合并分析显示无异质性(χ2＝7.34,P＝0.20,I2＝32%)，采用固定效应模型，结果提示消化性溃疡患者经根除Hp治疗后反流症状与对照组的差异无统计学意义(19.95%比23.12%，OR＝0.86,95%CI0.59～1.25,P＝0.43)。6项研究[8,15,20,21,22,24]的研究对象为GERD或典型反流症状患者，合并分析显示无异质性(χ2＝2.20,P＝0.82,I2＝0)，结果提示GERD或典型反流症状患者经根除Hp治疗后新发反流症状的发生率与对照组相比，差异无统计学意义(19.7%比17.9%，OR＝1.12,95%CI0.90～1.39,P＝0.31)。2项为消化不良患者[18,19]，经合并分析后提示两组间新发反流症状发生率的差异无统计学意义(51.25%比52.30%，OR＝0.96，95%CI0.70～1.32,P＝0.81)。
按随访时间的不同行亚组分析。10项研究[3,8,9,10,11,15,18,19,20,22]的随访时间≥1年，合并分析显示无异质性(χ2＝10.44,P＝0.32,I2＝14%)，采用固定效应模型，结果提示随访时间≥1年的患者经根除Hp治疗后反流症状发生率与对照组相比，差异无统计学意义(25.0%比23.4%，OR＝1.07,95%CI0.90～1.28,P＝0.45)。4项研究[12,13,21,24]的随访时间1年，合并分析后提示两组间反流症状发生率的差异无统计学意义(25.91%比30.25%，OR＝0.82，95%CI0.55～1.23,P＝0.33)。
按患者平均年龄行亚组分析。其中40～50岁6项[3,9,10,20,21,24]，≥50岁6项[8,11,12,18,19,22]，2项研究未提供年龄资料[13,15]。异质性检验显示各研究间无异质性，分别采用固定效应模型合并分析，结果提示≥50岁、40～50岁患者根除Hp治疗后反流症状发生率与对照组相比，差异均无统计学意义(20.3%比20.6%，OR＝0.95,95%CI0.66～1.37,P＝0.77；39.3%比37.2%，OR＝1.00,95%CI0.78～1.28,P＝1.00)。
4发表偏倚分析对根除Hp组与对照组内镜下RE的比较以及反流症状情况的比较进行漏斗图分析，显示左右基本对称，呈倒置漏斗状分布，提示纳入文献发表性偏倚较小(图3)。
图3漏斗图分析 3A 根除幽门螺杆菌(Hp)组与对照组内镜下反流性食管炎发生情况的比较 3B 根除Hp组与对照组反流症状发生情况的比较
讨论
根除Hp治疗是否会引起GERD的发生，一直是近年来广受