作者：李爱民刘志宏吴世满
单位：医院呼吸与危重症医学科
肺部毛霉菌病是一种病死率很高的肺部机会性真菌感染性疾病[1]，近年来随着免疫功能缺陷和患有基础疾病的人群的增加，肺部毛霉菌感染也在增加，其症状、胸部影像表现不具有特异性，诊断难度大，而且发病急、进展快、易出现远处播散，病死率高、预后不良，对临床诊治提出较高的挑战。现报道一例胸膜和肺同时受累及的胸膜肺毛霉菌如下，并结合文献对该病例进行讨论。
临床资料患者，男，80岁。主因“发热、咳嗽、痰中带血40天，加重伴左侧胸痛3天”于年3月3日入院。
患者在年1月18日无明显诱因出现发热，体温达38.6℃，伴咳嗽、咳*痰、痰中带鲜红色血丝，同时伴有呼吸困难，呈端坐呼吸，不能平卧，不伴有畏寒、胸痛等症状，医院，拍胸片示“左下肺少许斑片状阴影”（图20-1）。
图20-1-1-18胸片左下肺少许斑片状阴影
考虑“支气管炎”给予头孢哌酮、左氧氟沙星等抗感染、支持对症等治疗，因呼吸困难明显给予静脉点滴地塞米松（最大量20mg/d）治疗二十余天，至2月中旬患者体温可以降至正常，咳嗽、咳痰减轻，痰变为白痰，痰中带血基本消失，呼吸困难减轻，复查胸片未见明显变化，症状好转出院。
患者出院后于2月21日再次出现发热，体温最高达38.8℃，伴畏寒，咳嗽咳痰明显增多，咯血较前增多，可以见到大量脓血痰，呼吸困难再次加重。
2月23复查胸部CT可见左下肺大片密度增高阴影伴少量胸腔积液（图20-2）。
图20-2-2-23胸部CT：左下肺大片密度增高阴影伴少量胸腔积液
仍住当地医进行诊治，给予亚胺培南西司他汀钠、莫西沙星等抗感染治疗，甲泼尼龙（40mg/d）静脉点滴约10余天，体温可逐渐降到37℃左右，仍有咳嗽、咳*痰、痰中带血，胸片示左下肺病灶未见明显吸收。
2月28日患者开始出现左侧剧烈胸痛，以咳嗽、深呼吸时明显，且体温再次升高，可达39℃，咯血痰量增多，呼吸困难明显加重。3月3日复查胸部CT示左下肺病灶明显进展，呈大片实变阴影，并可见空洞形成（图20-3）。
图20-3-3-3胸部CT左下肺呈大片实变阴影，并可见空洞形成
为进一步诊治就诊于我院，于年3月3日收入我科病房。患者自发病以来，精神、食欲及睡眠差，大小便正常。患者既往有冠状动脉性心脏病史10年，高血压病10年，最高/mmHg，口服药物治疗。发现血糖升高1月余，最高24mmol/L,诊断为2型糖尿病，已给予胰岛素治疗，但血糖控制欠佳。吸烟15年，20-30支/日，戒烟20年。无食物、药物过敏史。
入院查体体温38.8℃，心率90次/分，呼吸22次/分，血压/85mmHg，神志清楚，自动体位，体型消瘦，皮肤粘膜无*染。浅表淋巴结未触及肿大。口唇、肢端发绀不明显，双肺可闻及散在干啰音，左肺可闻及少量湿罗音，右肺呼吸音粗，心律齐，腹部膨隆无压痛、反跳痛及肌紧张，双下肢无水肿，无杵状指。神经系统无阳性体征。入院时前后主要实验室检查年2月20医院痰培养提示毛霉样真菌生长。
年2月23日胸部CT：左下肺大片状密度增高阴影伴少量胸腔积液（见图20-2）。
年3月1日血常规：白细胞9.7ⅹ/L，血红蛋白g/L，血小板ⅹ/L，中性粒细胞87.4%。
年3月1日肝肾功能：ALTU/L，ALB32.2g/L，Bun6.59mmol/L，Cr83μmol/L。
年3月3日血气分析：POmmHg，PCOmmHg（吸氧2L/min）。
年3月4日血常规：白细胞14.3ⅹ/L，血红蛋白g/L血小板ⅹ/L，中性粒细胞91.8%。
年3月4日肝功能：ALTU/L，ASTU/L，ALB30.7g/L,肾功能及电解质基本正常。空腹血糖：24.6mmol/L。
*团菌抗体、支原体抗体、衣原体抗体、腺病*、呼吸道合胞病*、流感病*副流感病*、柯萨奇病*、EB病*、风疹病*、巨细胞病*抗体均阴性。心脏及腹部超声无明显异常。
入院诊疗经过入院后我们分析患者院外有高热、咯脓血痰、呼吸困难等病史，广谱抗生素使用40余天，大剂量使用激素1月余；胸部CT提示左下肺有大片状密度增高阴影伴少量胸腔积液，且有坏死空洞，病灶呈逐渐进展，考虑肺部感染的可能性大，尤其应注意特殊病原菌感染的可能性大（如真菌、怒卡氏菌、放线菌、结核菌等），给予抗细菌、抗真菌联合治疗，同时给予加强营养支持、胰岛素控制血糖、保肝等支持对症治疗。起始抗生素选择为亚胺培南-西司他汀钠（泰能）0.5q8h，替考拉宁0.2qd，伏立康唑0.2qd，并积极完善病原学检查。
3月6日痰培养提示肠球菌，对万古霉素、替考拉宁均敏感。四次痰查真菌均为阴性，二次血培养均为阴性。从入院至3月17日治疗半月，患者病情无明显改善，仍有持续高热，最高体温39.1℃，咳嗽、咯脓血痰、呼吸困难、左侧胸痛未见明显缓解，按痰培养细菌学结果选择药物治疗效果不明显。
3月17日复查胸部CT：左侧大量液气胸伴肺内实变阴影（图20-4）。
图20-4-3-17胸部CT左侧大量液气胸伴肺内实变阴影
血气分析：PO.2mmHgPCO.7mmHg（吸氧2L/min）；血常规：白细胞13.4ⅹ/L，血红蛋白g/L，血小板ⅹ/L，中性粒细胞84%；肝功能：ALTU/L，AST35U/L，ALB27.4g/L；肾功正常。
在3月17日行左侧胸腔闭式引流术，引流液为灰*褐色混浊液体，无臭味，当天引流大量气体和约ml的脓性液体。行胸水检验示：LDHU/L，ADA81U/L，胸水常规：Rivalta(+),红细胞00ⅹ/L,白细胞ⅹ/L,多核细胞84%，淋巴细胞16%，于是诊断考虑为“左侧脓气胸”，调整治疗方案为哌拉西林他唑巴坦（特治星）4.5gq8h，替考拉宁0.2qd，伏立康唑0.2qd。
治疗至年3月21日患者胸腔引流量逐渐减少，由最初ml/日减至ml/日左右，灰*色浑浊液体，无味，一般症状有所改善，脓血痰减少，胸痛减轻，呼吸困难好转，但患者仍然几乎每天高热，常达38.5℃以上。
3月21日复查血常规：白细胞13.5×/L，血红蛋白84g/L，血小板ⅹ/L，中性粒细胞84%；肝功：ALT26U/L，AST16U/L，ALB25.4g/L；肾功基本正常，血沉81mm/h。联合抗感染治疗效果并不理想，因此考虑是否存在真菌或混合耐药菌的感染。
年3月21日复查胸部CT示左下大片密度增高阴影伴少量胸腔积液，为进一步明确诊断3月22日请胸外科在全麻下行电视胸腔镜肺组织活检，肺组织中可见宽大、无隔、直角分枝的毛霉菌菌丝（图20-5）。
图20-5胸腔镜肺活检病理示肺组织中可见大量宽大、无隔、直角分枝的毛霉菌菌丝HE×
年3月24日及3月28日二次胸水培养回报均可见毛霉菌生长，确诊为胸膜肺毛霉菌感染，仅对二性霉素B敏感，对伏立康唑、酮康唑、氟康唑、伊曲康唑等常用抗真菌药均耐药。在有病原学证据之后，加用二性霉素B脂质体抗真菌治疗，按照说明给予小剂量起始，逐步增加二性霉素B脂质体剂量，达到维持剂量1mg/kg。共使用34天，总量mg。
在治疗中患者病情多次出现反复，先后有肾功能不全，腹痛、腹泻、呕吐、不能进食等消化道症状，且出现口齿不清、肢体活动受限等脑梗症状，在给予积极对症治疗以后上述症状均逐渐好转消失。
在经过用二性霉素B脂质体治疗后，患者症状明显好转，咳嗽、咳痰减少，左侧胸痛、咯血、呼吸困难消失，体温恢复正常，降到37℃以下，胸腔闭式引流管引流液小于50ml/日，管内间断有气体冒出，血气分析PO.8mmHg，胸水细菌、真菌培养最终为阴性，于年7月9日带胸腔闭式引流管出院。出院后于年8月18日复查胸部CT（图20-6）示左肺下叶少许斑片状阴影，左侧胸腔积液消失，随之拔引流管，随访2年患者日常生活完全自理，未再复发。
图20-6-8-18胸部CT左肺下叶少许斑片状阴影
讨论近年来深部真菌感染率有逐渐上升的趋势。毛霉菌是一种广泛存在于自然界中的普遍腐生寄生菌，它为一种条件致病菌，极少在免疫功能正常的健康人中引起疾病，毛霉菌病几乎全为继发，一般好发于免疫功能低下，伴有基础疾病的患者，常见于糖尿病或合并酮症酸中*、长期应用糖皮质激素和广谱抗菌药物、免疫抑制剂、抗肿瘤药物，中性粒细胞减少、接受实体器官或造血干细胞移植后等人群［2］。当机体免疫功能降低时可侵入机体，尤其是脑、鼻、支气管、肺、皮肤、胃肠道、中枢神经系统等部位［3,4］。近来由于广谱抗生素和激素的广泛使用，在单纯性肺病无其他基础疾病和免疫功能正常的患者中也开始出现［5,6］。在文献报道以及临床观察中，糖尿病患者，尤其是酮症酸中*的患者容易继发毛霉菌感染，这可能与糖尿病以及酮症酸中*患者其血清pH值降低，减弱了中性粒细胞对菌丝的趋化性和粘附性，也减弱了肺泡巨噬细胞对芽孢和菌丝的抑制作用；转铁蛋白转运铁的能力被抑制，血清中游离铁增多，而毛霉菌则可以利用游离铁促进自身的生长；糖尿病患者免疫功能发生改变，表现为多形核白细胞趋化性降低，血管内皮细胞迁移受损以及产生的超氧化物减少等因素有关[7]。本例患者患有2型糖尿病，且在院外有大量长期使用糖皮质激素和光谱抗菌药物的病史，存在有肺毛霉菌病发病的危险因素和宿主因素。
肺毛霉菌病的症状无特异性，一般急性或亚急性起病，病情通常比较严重、发展很快，常引起广泛全身播散，可在短期内导致患者死亡。临床及实验室检查无特异性。基本临床表现多为发热，咳嗽、咳痰、胸闷、咯血，伴或不伴胸痛。毛霉菌具有极强的血管侵袭性，常侵蚀肺小动脉，形成肺动脉栓塞、肺梗死、肺动脉瘤及假性血管瘤，病变进展迅速，如不治疗，多数死于大咯血[8]。肺毛霉菌病也可出现肺不张、胸腔积液和纵隔淋巴结肿大。在胸片及胸部CT上可表现为渗出、楔形梗死样实变阴影，单侧或双侧结节样病变，晕征、反晕征，孤立或多发肿块、空洞等改变，毛霉菌感染的症状以及影像学表现没有特异性性，近年开展的真菌抗原检测，如G试验、GM试验等在毛霉菌感染时均为阴性。痰液及支气管肺泡灌洗液培养阳性率＜5%，血培养的阳性率更低，而对患者采集无菌部位的标本进行病原学和肺组织活检进行病理学检查才是确诊肺毛霉菌病的“金标准”。
在免疫抑制患者的肺部感染特别是迅速进展的重症感染应警惕毛霉菌病。其诊断有赖于获得肺组织病理学和（或）微生物学证据。痰培养为一种简易的初步诊断方法，但痰培养的敏感性不高。本例患者曾院外痰培养为毛霉样真菌，但有文献报道，痰培养阳性患者中，最后经纤支镜活检证实为毛霉菌感染者仅为32％，因此诊断肺毛霉菌病时，痰培养阳性仅作为一个参考指标，培养出毛霉菌并不能诊断肺毛霉菌病。本例患者最终通过在全麻下经电视胸腔镜肺组织活检和胸腔引流脓性积液中二次培养分离发现毛霉菌生长才得以明确诊断。但是在临床实践中一方面获得组织病理标本或者微生物病原学证据往往比较困难，另一方面由于毛霉菌广泛存在于自然界中，为常见的污染菌之一，因此对检验结果的评判必须慎重。
肺毛霉菌病治疗棘手，其预后主要取决于四个方面:早期快速诊断，去除易感因素，适当的外科手术切除病变组织以及恰当的抗真菌药物治疗[9-11]。毛霉菌的药物治疗上以两性霉素B为首选。两性霉素B为多烯类抗真菌抗生素，通过与真菌细胞膜上的麦角固醇结合，影响细胞膜通透性发挥抑制真菌生长的作用。临床上用于治疗严重的深部真菌引起的内脏或全身感染。两性霉素B*性大、不良反应多见，但它又常是某些致命性全身真菌感染的唯一有效的治疗药物，因此该药的使用必须从其拯救生命的效益和可能发生的不良反应的危险性两方面权衡考虑。相比较而言，两性霉素B脂质体的不良反应较少，*性较小。因此目前临床治疗上两性霉素B脂质体常常作为首选。有报道泊沙康唑、艾沙康唑对毛霉菌病亦有效[12]，而氟康唑及伏立康唑对毛霉菌病无效。一般情况下两性霉素B脂质体小剂量起始，逐日递增至维持剂量。两性霉素B脂质体总累积量1.5-3.0g，疗程1-3月，该药主要通过肾脏代谢,因此对肾脏的*性很大，易引起肾功能不可逆性的损伤，在使用过程中要注意监测肾功能。
在本例患者治疗中，使用两性霉素B脂质体后出现多种不良反应，包括肾功能损害，肌酐最高.2μmol/L；电解质紊乱，出现低钾血症，血钾最低2.8mmol/L；明显的消化道症状：纳差、腹胀、腹泻、恶心、呕吐等；尿常规中多次出现蛋白尿；并在治疗中过程又出现口齿不清、肢体活动障碍等脑梗症状，均在给予积极支持对症治疗以后逐渐好转。该患者在抗真菌治疗的同时还给予积极控制基础疾病，增加机体抵抗力，改善患者一般情况等对症支持治疗，包括胸腔积液充分引流，胸腔冲洗，积极控制血糖，避免使用光抗菌药物，糖皮质激素逐渐减量至停用，给予胃肠外营养支持，使用人血白蛋白、丙种球蛋白、全血等纠正患者的低蛋白及贫血状态。最终本例患者在确诊毛霉菌病即进行了规律的抗真菌治疗，病情逐渐缓解，随访2年患者病灶无复发，日常生活完全自理。
总之，胸膜肺毛霉菌病临床相对罕见[13]，但病情进展较快、发病凶险，病死率高，患者多有免疫功能受损，其临床表现与影像学特征缺乏特异性，容易误诊、误治，对具有高危因素的可疑肺毛霉菌病患者应及早进行病理组织学检查对提高确诊率和改善预后具有重要意义。控制和治疗基础疾病尤其是糖尿病酸中*和中性粒细胞减少对毛霉菌病的治疗至关重要。两性霉素B及外科清创术，对并发疾病的治疗、纠正电解质紊乱、纠正酸中*等可以降低病死率。
参考文献1.GeorgePetrikkos,AnnaSkiada,OlivierLortholary,etal.Epidemiologyandclinicalmanifestationsofmucormycosis.ClinicalInfectiousDiseases;54(S1):S23–34.
2.SpellbergB,KontoyiannisDP,FredricksD,etal.Riskfactorsformortality
inpatientswithmucormycosis.MedMycol;50:-8.
3.JoanaCortez,BrunoCostaGomes,.AndreaSpeidel,etal.Mindthegap:managementofanemergentandthreateninginvasivefungalinfection—acasereportofrhino-orbital-cerebralandpulmonarymucormycosis.MedicalMycologyCaseReports2();79-84.
4..GenR,HorasanES,VaysogluY,etal.Rhino-orbito-cerebralmucormycosisinpatientswithdiabeticketoacidosis.JCraniofacSurg,,24:-.
5.JungSuLee,HoCheolKim,SangWooPark,etal.ACaseofIsolatedPulmonaryMucormycosisinanImmuno