PD-(L)1抑制剂美中不足
毫不夸张地说，PD-1/PD-L1(程序性细胞死亡蛋白1/配体1)抑制剂代表了新药史上迄今为止最成功的一类药物，即免疫肿瘤学(IO,immune-oncology)药物，通常称为肿瘤免疫治疗药物。此类药物的最大优势是在部分患者中产生比靶向药物更持久的深度应答，同时又比传统化疗药物具有更好的安全性。
*过继细胞疗法(如CAR-T等)、肿瘤疫苗通常不被视为药物，它们与肿瘤免疫治疗药物在一起被统称为肿瘤免疫疗法(immunotherapy)。
在已上市及临床开发的肿瘤免疫治疗药物中，抗PD-(L)1单抗取得了最显著的成功。目前，全球已有10种抗PD-1或PD-L1单抗获批上市，其中美国FDA批准了6种，中国国家药监局(NMPA)则批准了其余4种。截至本文写作时，全球获批的抗PD-(L)1单抗覆盖的癌症类型已经多达20种(包括非组织特异性癌)。如果考虑不同的治疗线数及联合用药，实际获得的批准数量在70次以上(图表1)。
图表1.全球获批的抗PD-(L)1单抗(截至.11.16)来源：公开信息，中康产业资本研究中心
注释：为简化起见，未注明治疗线数及联合用药。1，黑色素瘤；2，非小细胞肺癌；3，肾细胞癌；4，霍奇金淋巴瘤；5，头颈部鳞癌；6，默克尔细胞癌；7，MSI-H/dMMR(高度微卫星不稳定性/错配修复缺陷)癌；8，结直肠癌；9，胃癌；10，肝细胞癌；11，宫颈癌；12，原发纵膈B细胞淋巴瘤；13，小细胞肺癌；14，表皮鳞癌；15，膀胱癌(尿路上皮癌)；16，乳腺癌；17，子宫内膜癌；18，食管癌；19，恶性胸膜间皮瘤；20，高肿瘤突变负荷(TMB)癌
抗PD-(L)1单抗单独用药时，针对细分患者群，如PD-L1阳性、TMB(肿瘤突变负荷)高、MSI-H(微卫星不稳定性高)等疗效较好，但是在大多数不加区分的实体瘤中的有效率较低。在名为“EfficacyofPD-1/PD-L1blockademonotherapyinclinicaltrials”的文章中，根据Embase、PubMed和Cochrane数据库中截至年7月关于国外6种抗PD-(L)1单抗单药治疗的前瞻性临床试验，来自针对26种癌症的项试验的例患者的总体平均客观缓解率只有20.21%(图表2)。
图表2.PD-(L)1单药疗法在不同癌症中的ORR
来源：Ther.Adv.Med.Oncol.，中康产业资本研究中心由上图可见，抗PD-(L)1单抗单药治疗的客观缓解率(ORR)因肿瘤类型而显著不同，最高的抗癌活性出现在致癌物质诱导的肿瘤或由病*感染驱动的恶性肿瘤，如经典霍奇金淋巴瘤(cHL)、纤维增生性黑色素瘤和病*诱导的皮肤默克尔细胞癌。ORR第二高的肿瘤群组是免疫原性较高的肿瘤，如黑色素瘤、肺癌、肝癌和肾癌。另外一些肿瘤，如前列腺癌、结直肠癌和卵巢癌只有有限的T细胞浸润，被认为是免疫排斥，因此PD-(L)1单抗单药治疗这些肿瘤的ORR相对较低。
PD-(L)1联合疗法试验激增
根据美国非盈利机构CancerResearchInstitute(癌症研究所，CRI)的统计，截至年9月，全球关于抗PD-(L)1单抗的临床试验共有项，几乎是年9月时数量()的3倍。除了美国FDA批准的6种(参考图表1)，全球范围内其他获批和在研的PD-(L)1单抗的临床试验数量增长尤为惊人，从年的90项激增到年的项，增长了10倍以上(图表3)。庞大且持续增长的临床试验数量反映了全球制药行业对于抗PD-(L)1单抗的研发投入持续增长，但是这会带来潜在的过度竞争，造成研发资源的争夺和浪费。
图表3.全球PD-(L)1单抗临床试验总量及增速(.9-.9)
来源：CRI，中康产业资本研究中心在去除中止、撤销、暂停的试验之后，截至年9月全球关于抗PD-(L)1单抗，共有项活跃的临床试验，其中有项(占80%)是关于抗PD-(L)1单抗与其他癌症疗法的联合治疗方案，包括免疫检查点抑制剂、靶向药物、化疗和放疗等。最早获批的两款抗PD-1单抗pembrolizumab和nivolumab，即K药和O药的临床试验数量在年9月分别达到了惊人的项和项，其中联合疗法的临床试验数量分别为项和项，占比都在80%左右。除了FDA批准的6种，对于其他获批和在研的抗PD-(L)1单抗，联合疗法的临床试验数量项，相对总量()占比也在80%左右。简言之，目前抗PD-(L)1单抗的单药疗法与联合疗法的临床试验数量基本是二八分成(图表4)。
图表4.全球抗PD-(L)1单抗临床试验中不同的联合疗法
来源：Nat.Rev.DrugDiscov.，中康产业资本研究中心(OtherPDx是指除FDA批准的6种以外的获批和在研抗PD-(L)1单抗)随着抗PD-(L)1单抗的临床试验向联用策略发展，与之联用的疗法类型越来越丰富，针对的靶点也越来越多。截至年9月，抗PD-(L)1单抗联合疗法一共涉及个靶点(PD-1和PD-L1除外)，相对年9月增加了个新靶点。从年到年，抗PD-(L)1联合疗法临床试验的趋势显示，VEGF/VEGFR靶向药物、化疗、CTLA-4靶向药物是首选的联用疗法，其中包含前两种疗法的每年新开临床试验数量呈持续快速上升趋势。年前3个季度新开的试验显示，抗PD-(L)1单抗与VEGF/VEGFR靶向药物联用是最常见的联合治疗模式(项新试验)，超过了化疗(项试验)和CTLA-4靶向药物(64项试验)(图表5)。
图表5.与抗PD-(L)1单抗联用的疗法类型与靶点
来源：Nat.Rev.DrugDiscov.，中康产业资本研究中心(年仅统计前3个季度)疗效显著的PD-(L)1联合疗法
通过分析临床试验网站上关于抗PD-(L)1单抗联合疗法的研究，排除未公开抗PD-(L)1单抗具体来源的，根据主办方或授权合作方的不同，联合疗法研究可以大致分为以下4类。
大型制药公司单独主办例如Keytruda联合化疗、Opdivo联合Yervoy(抗CTLA-4单抗)、Imfinzi联合tremelimumab(抗CTLA-4单抗)，以及Tecentriq联合Avastin(贝伐单抗)。在这种情况下，大型制药公司是抗PD-(L)1单抗的所有者，希望通过联合研究扩大商业触达。生物技术公司通过授权协议主办例如BMS和InnatePharma签订授权协议，探索Opdivo和抗KIR单抗lirilumab联合疗法治疗晚期难治性实体瘤。Lirilumab通过阻断NK细胞的抑制性受体，使其活化。没有授权协议的生物技术公司主办例如Bergenbio的BGB(bemcentinib，口服小分子AXL抑制剂)和Keytruda的联合疗法，没有商业许可协议存在。根据签署的合作协议，默克提供Keytruda，Bergenbio则通过临床评估BGB+Keytruda治疗晚期非小细胞肺癌(NSCLC)和三阴性乳腺癌(TNBC)。研究者发起的试验(Investigator-initiatedtrial,IIT)即学术机构自行决定并开展的抗PD-(L)1单抗联合疗法临床试验，不涉及大型制药公司或生物技术公司的商业参与。下面介绍几种在临床试验中显示出优越疗效的抗PD-(L)1单抗联合疗法，其中有些已经获批上市。
PD-1+CTLA-4
首先从机理上看，如果能同时抑制多个免疫检查点，就有可能避免肿瘤细胞通过多个信号通路的免疫抑制。另外，BMS和阿斯利康都同时拥有抗PD-(L)1单抗和抗CTLA-4单抗。在此类联合疗法中，适应症探索最多、进展最快的是BMS的抗PD-1单抗nivolumab(纳武利尤单抗，Opdivo/欧狄沃)联合抗CTLA-4单抗ipilimumab(伊匹单抗，Yervoy)，其中后者是目前全球唯一获批上市的抗CTLA-4单抗。
CTLA-4与PD-1抗体，前者给予抗原提呈细胞信号以帮助免疫系统激活和调配更多的活化T细胞，后者避免T细胞与癌细胞过度接触以免受癌细胞蒙蔽，从而帮助更多的活化T细胞发现并攻击癌细胞(图表6)。BMS希望两者联用后，能够在疗效方面有所提升。
图表6.CTLA-4+PD-1联合疗法机制示意
来源：BMS