摘要
目的：尽管术前放化疗后再手术已被认为是食管癌治疗的有效策略，但多项研究发现，先期行根治手术的患者，术后放化疗有生存获益。本研究探讨旨在手术和放化疗的最佳顺序。
方法：从全国数据库中纳入例临床II/III期食管鳞状细胞癌（ESCC）患者，其中包括例接受术前放化疗，然后进行食管切除术（pre-OPCRT组）和例接受了食管切除术后放化疗的患者（post-OPCRT组），倾向得分匹配确定了个平衡良好的组对，用于结果比较。
结果：在匹配的患者中，两组的3年总生存率/中位生存率无显着差异（pre-OPCRT组:3年OS44.0％/26.0个月；95％CI为18.9-89，38.0个月post-OPCRT组：3年OS37.9％/23.5个月95％CI为18.5-29.9个月），P=.）。两组的3年无病生存率（DFS）/术后中位生存期存在统计学差异(pre-OPCRT组:3年DFS38.7％/16.7个月,95％CI，11.9-29.6个月post-OPCRT组：DFS30.2％/10.4个月，95％CI，7.6-14.0个月，P=.）。在完全切除的患者中，pre-OPCRT组和post-OPCRT组的术后1年无复发率分别为74.8％和67.6％（P=.）。在多变量分析中，治疗方式（pre-OPCRTorpost-OPCRT）不是OS（P=.）和DFS（P=.）的相关因素。
结论：对于局部晚期ESCC患者，术后放化疗与术前放化疗相关结果相似。本研究发现这两种方案无明显疗效差异。(JThoracCardiovascSurg;:-40)
前言
食道癌是世界第七大致死癌症，年全世界约有,人确诊为食道癌，其中,人死亡。食管癌预后较差，极易出现局部复发或远处转移。化疗，放疗和手术为主的多模式治疗是目前食道癌主流的治疗手段。术前放化疗后再手术的策略已经被公认为有效的方法。在食管癌化化疗后进行手术研究（CROSS）试验中，术前放化疗后再手术组中位总生存期为49.4个月，而单纯手术组为24.0个月，据估计术前进行放化疗，然后进行手术治疗的5年总生存获益为13％（47％比34％）。另一方面，几项研究表明，对于接受根治手术的患者，术后放化疗也有生存获益。我们之前的研究表明，食管鳞状细胞癌手术后放化疗的（ESCC）患者和仅接受手术的患者的3年总生存率分别为44.9％和28.1％。
迄今为止，很少有专门针对食管癌的手术和放化疗顺序对预后的影响的研究，结果也相互矛盾。Hong等通过研究SEER（Surveillance,Epidemiology,andEndResults）数据库，证明对于局部晚期食管癌，术前放化疗优于术后放化疗。另一方面，Lv等的前瞻性试验表明，术前和术后放化疗对局部晚期食管鳞癌的患者具有相似的生存获益。鉴于食管癌手术和放化疗的最佳时机和顺序仍然存在争议，因此本研究旨在分析食管癌手术前行放化疗的食管癌患者与原发性食管切除术后放化疗的患者的治疗结果。
方法
这项研究的设医院的机构审查委员会进行了审查，并且由于采用了追溯设计（VGHIRBNo.-06-BC），因此无需知情同意。患者数据来自台湾癌症登记数据库，属于国家人口数据库，于年开始收集，目前由台湾行*院厚生劳动省卫生促进局管理。招募拥有至少50张床位、提供门诊和住医院，参加并向注册中心报告所有新诊断的恶性肿瘤。该数据库目前包括80家医院，占台湾所有癌症病例的90％以上。台湾卫生部，卫生健康数据科学中心（HWDC）负责确保其机密性。HWDC在将信息发布给研究人员进行研究之前，会对个人标识符进行加密以保护隐私。这项研究的纳入标准是根据国际肿瘤疾病分类（ICD-O-3）站点代码（C15.0-C）在8年至年之间新诊断为I，II和III期ESCC的患者C15.5，C15.8和C15.9）和形态代码（、–、、、和）；接受手术前放化疗，然后进行手术切除（pre-OPCRT）或手术切除后接受放化疗（post-OPCRT）作为初始治疗方式。共收录例新诊断为ESCC患者的数据。其中，和例临床I，II和III期ESCC的患者分别以术前和术后放化疗作为初始治疗。排除标准包括I期临床肿瘤（n=），临床病理信息不完整（n=63）和复发或生存状态随访失败（n=）。排除后，例具有临床II期和III期ESCC的患者被认为符合该研究的条件，包括pre-OPCRT组的例患者和post-OPCRT组的例患者。在pre-OPCRT组中，放疗开始与手术之间的中位间隔为85天（25％Q1：72;75％Q3：）天；而在post-OPCRT组中，手术与放疗开始之间的中位间隔为42天（25％Q1：34；75％Q3：54）天。
疾病复发分为局部复发或远处转移。局部复发的定义是在吻合口部位或先前切除的区域内复发，无颈部，纵隔或上腹部区域淋巴结转移。远处转移包括远处淋巴结扩散，血行转移到实体器官或胸膜或腹膜腔复发。
分类变量和连续变量分别以X2检验和t检验进行比较。进行倾向得分匹配以减少由于非随机分配而造成的混淆影响。首先，以年龄，性别，临床分期，肿瘤位置，分化程度和肿瘤长度等为变量，通过logistics回归计算每个患者的倾向得分。然后使用贪婪匹配算法得到1：1匹配的研究组。缺失数据被合并为缺失值变量，而没有任何类型的估算。匹配后，确定了对平衡良好的患者，用于结局比较。使用Cox比例风险回归模型进行单变量和多变量生存分析。使用Kaplan-Meier方法绘制生存曲线，并与对数秩检验进行比较。计算总生存期为初始治疗日期至死亡日期之间的时间。无病生存期的计算方法是手术日期和最早发生日期之间的时间间隔，包括死亡，复发和手术切缘阳性，因为非R0切除的患者被视为无病期。我们还计算了无复发间隔（无复发），这是完全切除之日至疾病复发之日（而非死亡）之间的时间，随访期末为（年12月31日）。所有统计计算均使用统计分析系统SAS（9.3版；SASInstitute，Inc，Cary，NC）和SPSS（20版；SPSSInc，Chicago，IL）进行。P.05被认为具有统计学意义。
结果
倾向性评分的分布如图1所示
接受术前放化疗的患者在临床III期以上的更多（cT3/4，cN+），并且肿瘤尺寸更大。就手术结果而言，pre-OPCRT组中有名（33.3％）患者完全切除原发性肿瘤，而名（28.6％）患者实现了完全的病理缓解（ypT0N0）。
在post-OPCRT组中，大多数患者（n=，占61.9％）病理分期III期。在pre-OPCRT组和post-OPCRT组中，分别有10.2％和22.6％的患者在匹配前切缘阳性（P.），而在匹配后的阳性切缘分别为10.1％和23.4％（P.），这反映了阳性切缘（非R0切除）是术后放化疗的常规指征。pre-OPCRT组和post-OPCRT组分别有27例（2.2％，27/）和0例患者发生手术死亡率。在生存分析中，存活患者的中位随访时间为31.7个月（95％置信区间[CI]为12.4-1.9个月）。在配对患者中，pre-OPCRT组的1年，3年总生存率和中位生存期分别为79.3％，44.0％和26.0个月（95％CI，18.9-38.0个月），post-OPCRT组为72.9％，37.9％和23.5个月（95％CI为18.5-29.9个月）（P=，图2）。
pre-OPCRT组的1年，3年无病生存率和手术后中位生存期分别为55.7％，38.7％和16.7个月（95％CI，11.9-29.6个月），而post-OPCRT组中分别为45.1％，30.2％和10.4个月（95％CI，7.6-14.0个月）（P=.，图3）。
在完全切除的患者中，pre-OPCRT组和post-OPCRT组的术后1年无复发率分别为74.8％和67.6％（P=.，图4）。
两组在生存1年（生存期）时，局部复发率（89.7％vs85.2％，P=.）和远处转移率（81.3％vs77.7％，P=.）也没有显着差异。生存曲线见图E1）
在基于倾向评分匹配的患者的Cox回归模型中，只有T3/4期是整个生存期的独立预后因素（表2），而治疗方式（pre-OPCRTorpost-OPCR）不是（P=.）。
在亚组分析中，在pre-OPCRT组中重要的预后因素包括ypT3/4（
讨论
局部晚期食管癌的不良预后促使我们研究多种策略，提高患者的预后。在这项基于人口的全国性研究中，pre-OPCRT和post-OPCRT组的总体生存率没有显着差异。尽管在Kaplan-Meier图上，pre-OPCRT组似乎比post-OPCRT组有更好的无病生存期，但生存率的这种微小和无显着差异可能归因于切缘阳性率的比例，术后放化疗的切缘阳性率本身就要高于术前放化疗组。
术前化学放疗现已被广泛使用，目前认为它能够消除系统性微转移，使肿瘤降级并有助于随后的根治性切除，从而改善患者的生存率。CROSS试验的成功确立了术前放化疗后进行食管切除术治疗局部晚期食管癌的作用。在长期随访中，术前放化疗联合手术后中位总生存期为48.6个月（95％CI，32.1-65.1个月），单独手术后中位总生存期为24.0个月（95％CI，14.2-33.7个月）（P=.）。与仅接受手术的患者相比，接受术前放化疗加手术的患者局部复发率（22％vs38％）和远处转移率显着降低（39％vs48％）。
另一方面，术后治疗的优势包括放化疗的指征基于的是准确的病理分期，而不是基于不准确的临床分期；因此，过度治疗的风险将最小化。我们以前的单个研究的经验表明，术后放化疗比单独手术具有更好的总体生存率（3年总生存率：79.0％vs57.0％，P=.）。随后的全国性人群研究也显示，食管切除术联合术后放化疗对增加食管鳞癌患者的总体生存率比单纯手术有效得多，食管切除术后放化疗的患者中位生存期和3年生存率分别为27.2个月（95％CI，17.6-40.3个月）和44.9％，而受单独手术的患者中分别为18.2个月（95％CI，14.3-24.5个月）和28.1%（P=.）。在文献中，一些研究还表明，术后化学放疗对具有某些特征（例如淋巴结阳性和腔外侵犯）的食管癌患者可能是有益的。食管切除术后，放化疗引起的*性始终是患者