傅剑华临床肿瘤学博士，EMBA,教授/主任医师、博士生导师;现任广东省食管癌研究所所长，中山大学医管处处长；CSCO执行常委，中华医学会心胸血管外科分会委员；中国医师协会胸外科分会副会长；中国抗癌协会食管癌专业委员会常委；广东省抗癌协会食管癌专业委员会主任委员；广东医学会肿瘤学分会副主任委员,广东省医学会胸心外科分会常委等。
放射治疗是肿瘤治疗的一种主要手段，可用于根治性、新辅助性和姑息性治疗。由于正常组织器官不可避免地暴露于放射野中，放疗可引起相应受照射组织的损伤。在胸部肿瘤的放射治疗中，肺脏和心脏是主要的受照射器官，放疗可能引起放射性肺炎、纤维化和放射相关的心脏疾病，导致心肺功能的损害。心肺*性对治疗的安全性、患者的依从性和长期的生活质量都有不利影响。另外，化疗药物也有一定的心肺*性，同期化疗的放疗增敏作用会进一步加重心肺的损害。
对于食管癌，术前新辅助放化疗占有越来越重要的地位，术前放化疗的开展逐步增多。一方面，食管癌根治术后最常见的并发症为心肺并发症，这些并发症严重影响患者围术期的安全；另一方面，新辅助放化疗短期内的心、肺*性等*副作用可能影响下一步的手术治疗，导致可能的手术禁忌和心肺并发症的增加。因此，本文将对放化疗对心肺功能和食管癌术后心肺部并发症的影响进行综述。
（今年kumagai的mta分析，术前治疗没有显著增加食管癌患者治疗相关并发症和死亡率。但是，在亚组分析中发现，术前放化疗对比单纯手术显著增加了鳞癌患者的术后死亡率和治疗相关死亡率。RR达到了1.95和1.97。以心肺并发症最多。）
放化疗的肺*性
由于肺组织本身对放射线的高度敏感性，放疗可引起急性放射性肺炎和放射性肺纤维化，肺*性是胸部放疗剂量受限的主要障碍之一；而配伍化疗的放射增敏作用，可能进一步加重肺的*性反应。肺脏的主要*性包括短期内的急性放射性肺炎和长期的放射性纤维化。
急性放射性肺炎
当肺组织暴露于电离辐射后，活性氧和活性氮造成细胞DNA的损伤，其中Ⅰ型和Ⅱ型肺泡上皮细胞的DNA损伤导致凋亡，Ⅰ型肺泡上皮细胞抑制，Ⅱ型肺泡上皮增生；再者放化疗导致毛细血管内皮及肺泡上皮的损伤，从而造成毛细血管闭塞及毛细血管肺泡上皮基底膜渗透性增加，从而引起肺泡-毛细血管屏障的功能异常，形成毛细血管周围水肿和肺间质水肿。损伤发生后，各种炎症细胞浸润和炎症介质、趋化因子、细胞因子的释放，细胞进行修复，标志之一是各种细胞因子的表达，细胞因子的释放高峰发生在放疗开始后的半月内和6～8周内，细胞因子导致活性DNA氧损伤增加，肺低灌注，低氧血症和高TGF表达。化疗药物也可引起肺*性，主要通过对肺组织本身的直接*性、过敏反应、肺毛细血管等产生作用，可引起间质性肺炎，肺纤维化、超敏综合征、毛细血管渗漏综合征，常见引起肺*性的药物有抗生素类、烷化剂、微管蛋白抑制剂、抗代谢类等。
急性的放射性肺炎多发生在肺组织受照射30～40Gy/3～4周后，约15%的病人对放射性高度敏感，仅照射20～25Gy也会发生，发生率约在10%左右。患者可无临床症状，有症状的患者可出现呼吸困难、刺激性干咳、发热等症状，症状多出现在放射治疗开始后的1～3月，以45天左右最为常见，持续时间可达1～4月，大多无需治疗能自行缓解。诊断要点是胸部X线片和CT显示为淡薄影、补丁状影或均匀实变影、不均匀散在分布实变影、边缘模糊结节影，特点是局限在放射野内，不按肺段肺叶分布。
急性期的放射性肺损伤期间可出现肺功能的改变。关于淋巴瘤和乳腺癌的研究发现，放疗可引起肺的通气功能和弥散功能的损害，但是这种肺功能损害是可逆的，可以全部或者部分恢复。Thuws等发现淋巴瘤患者放化疗3月后FEV1.0，VC，VA降低至80%左右预测值，在18月后恢复至90%左右预测值，而TLcoc,Kcoc在3月、18月后明显下降，以后逐渐恢复至基线水平；Horning发现放疗后15周FVC和DLCO下降而3年后绝大部分病人的肺功能恢复正常；Lund，Hardman和Thuws等发现乳腺癌放疗后FEV1.0，FVC，VC，DLCO等可出现下降。在肺癌中绝大多数研究表明，放化疗后随着肿瘤退缩气道阻塞缓解，肺的通气功能明显改善而弥散功能明显下降，表现为FEV1的明显上升而DLCO的明显下降。
食管癌放疗后肺功能改变的研究相对较少，目前还存有争议。李前文、林建辉对食管癌术后放疗的患者研究发现，单纯放疗对MVV，VC，FEV1.0等通气功能指标无影响，随后的相关研究均表明食管癌放化疗对肺的通气功能无明显损害。而放化疗后弥散功能的变化则有不同，Ridl发现放化疗后弥散功能无明显下降；而Grgl和戴明明等则发现弥散功能明显下降。Abou-Jawd的研究很好的解释了这种差异，放疗剂量为30Gy的患者弥散功能不变，而剂量为45Gy的患者出现明显下降，弥散功能损害与放疗的剂量有关，剂量越大，弥散功能损害越明显。综合上述，食管癌放疗会损害肺功能，主要表现为弥散功能的损害，极少伴有通气功能的损害，但是弥散功能在较低剂量的放疗后也可不出现明显下降。
放射性纤维化
主要表现为肺间质纤维化。在放射性损伤的修复过程中，细胞生长因子、趋化因子和细胞因子大量分泌，其中转化生长因子（TGF）β1是肺纤维化的重要决定因素，TGFβ1可以通过却化趋化作用介导成纤维母细胞聚集并转变为肌成纤维母细胞，最终导致肺组织微结构的紊乱。由此巨噬细胞进一步聚集和活化，炎症反应加重导致缺氧加重，缺氧进一步导致纤维化，如此恶性循环导致慢性放射性纤维化。
放射性肺纤维化通常发生在照射后的6个月后，逐渐加重，在1～2年后趋于稳定，可以没有前期的急性放射性肺炎。患者可无临床症状，放射性纤维化慢性限制性呼吸衰竭，大面积的纤维化可导致心力衰竭。CT表现为照射野内跨肺叶肺段分布的条带及三角形致密阴影,边缘清晰,内可见支气管充气征,同时可出现支气管扩张征象；胸膜出现肥厚粘连；支气管、肺门、纵隔牵拉移位；对侧肺出现代偿性肺气肿。
相关影响因素
放射性肺炎与以下因素有关：①肺的照射体积（包括V10，V20，V30，VS5）和总剂量、平均肺剂量（MLD）；②放射能源和分割方法；③肺功能差、合并疾病(慢性阻塞性肺疾病、糖尿病等)和一般情况差；④与某些化疗药物合用如博来霉素，环磷酰胺，氨甲喋呤，丝裂霉素，紫杉醇等。
放化疗的心脏*性
早期的关于淋巴瘤胸部放化疗的研究表明，放化疗不仅影响短期内心脏的收缩和舒张功能，而且经过一个长达十多年的潜伏期后，放疗相关的心脏疾病发生率明显增高，包括心包纤维化，心肌纤维化，冠心病等，这些疾病对患者的远期生存造成不利影响。
*性分类
①心包是最常累积的部位，心包血管内皮细胞损伤是导致纤维化的首要原因，血管内皮肿胀甚至破裂导致血管通透性增加，各种蛋白渗出，纤维蛋白不能溶解吸收造成纤维化。放射性引起的成纤维母细胞瘤纤维细胞系统分化紊乱是导致纤维化的重要原因。心包疾患最初表现为急性心包炎，较少发生，继而有心包渗液，严重者表现为心包填塞症状，最后发展为严重的缩窄性心包炎，常发生在放化疗后数年后。
②心肌纤维化常与心包疾患伴随，病理表现为心肌心包内胶原纤维和肌丝衰减和空泡形成，最终结果是弥漫性心肌纤维化，期形成过程是多细胞相互作用的结果。心肌纤维化后导致顺应性降低，心脏的代偿能力下降，在诱发因素下可发生心力衰竭。
③冠状动脉病变放射线作用的靶点仍是血管内皮细胞，最初表现为血管内皮肿胀，经过较长时间后形成冠状动脉病变，形成机制与动脉粥样硬化相似，但放射线诱发的冠状动脉病变中膜破坏更为严重，外膜纤维化增厚更明显，脂质和钙化成分多，而纤维化组织较少。临床表现为心绞痛或者心肌梗死，少数发生冠脉痉挛、猝死。放化疗导致的冠脉病变可对患者的长期生存造成不利影响。
④心脏瓣膜病出现时间晚，表现为以瓣膜尖和小叶的弥漫性纤维化为特征，与为血管病变导致瓣膜缺血相关。瓣膜病主要导致瓣膜狭窄，有时伴有瓣膜关闭不全。
⑤传导系统损伤原因是血管病变导致传导系统障碍。临床表现为完全性房室传导阻滞、心动过速等。
心脏功能异常表现
①心脏收缩和舒张功能改变Gottdinr等对行胸部放疗的霍奇金淋巴瘤患者进行统计分析，结果提示多数患者出现双室功能不全,放疗可致心肌收缩力的降低。后续的关于淋巴瘤、乳腺癌、肺癌等的放疗后的心功能研究提示，心脏左室射血分数（LVEF）在放化疗后早期明显降低，并可同时合并有舒张功能的降低，但是收缩功能的降低是可逆的，在放化疗结束后2～6月内可以恢复正常，而舒张功能的变化在远期仍然降低。而食管癌放化疗后关于心功能的研究表明，LVEF明显下降，但其对舒张功能的影响目前鲜有研究涉及，需要进一步的研究。
②心肌缺血损伤性改变放化疗导致的心肌纤维化和冠脉病变均可导致心肌的损伤，有临床症状的心肌损伤很少见，多在检查时被发现,表现为血清乳酸脱氢酶，肌酸激酶，肌酸激酶同工酶，肌钙蛋白T，肌钙蛋白I升高；心电图异常的主要类型包括sT-T段改变、T波异常、QRS波低电压，但是异常Q波等较少见；心肌灌注显像表现为室壁灌注缺损，缺损的位置与室壁受照体积范围有关；严重的心肌损伤导致心脏收缩和舒张功能障碍时可在心脏彩超时被发现。
③心律失常改变放射所致的心律失常有窦性心动过速、窦性心律不齐、阵发性室上性心动过速、房性或室性期前收缩、窦性心动过缓、心房颤动等,以窦性心动过速最为常见。传导阻滞有房室传导阻滞、束支传导阻滞等,以右束支传导阻滞比较常见。这些在放疗早期即可发生,早期心电图改变以ST-T改变、心律不齐最为常见,多发生在放疗第二周(20Gy)，多数在2个月内出现，大多数异常心电图在放疗后3～6个月恢复正常。
相关因素
①心脏照射体积和剂量，包括V20，V30，V40等参数；②联合化疗药物，主要包括蒽环类药物；③既往原发心脏病史，例如冠心病，高血压心脏病等。
放化疗对食管癌术后心、肺部并发症的影响
随着年CROSS研究结果的公布，食管癌术前放化疗疗效得到进一步的确认，术前放化疗已经成为局部晚期可切除食管癌的重要治疗方案，食管癌术前新辅助治疗开展逐步增多，术前放化疗的安全性引起了越来越多的重视。众所周知，食管癌术后最常见的并发症为肺部并发症和心脏并发症，发生率在20%～50%和10%～30%之间，
这些并发症增加患者的住院时间和费用，影响患者的术后恢复和增加术后死亡，对患者远期生活质量也有不利影响。由于放化疗后骨髓抑制免疫力下降、心肺*性等*副作用，新辅助放化疗可能增加术后心肺并发症的发生率，威胁患者围手术期的生命安全。肺部并发症为食管癌术后发生率最高的并发症，严重威胁患者围术期安全，尤其以肺部感染和呼吸衰竭为重，是造成围术期死亡的最主要原因。大型前瞻性研究结果不一致，Bosst等研究表明，放化疗手术后的并发症较多，呼吸衰竭患者增多，死亡率较高，但是该研究年代久远；较近期Burmistr和vanHagn等研究提示，食管癌放化疗后术后肺部并发症并无明显增加。但是仍有许多回顾性研究表明放化疗会增加术后肺部并发症，Morita的一项包含名患者的的大型回顾性研究表明，放化疗会增加总的肺部并发症的发生；Bosch等发现放化疗后肺炎的发生率较高，Rynolds等发现呼吸衰竭、ARDS发生率增加。目前的证据表明，食管癌术前放化疗不会增加肺部并发症的发生，但基于前瞻性研究的病例数较小、报告偏倚等原因，该结论有待进一步高质量大样本的研究确认。
心脏并发症也是较常见的并发症，其中发生率最高的是心律失常，心肌缺血和心功能不全的报告发生率较低。几乎所有的前瞻性结果均提示，放化疗组患者术后心脏并发症未见明显增加，但是CROSS研究提示心脏并发症发生率来在放化疗组较高（21.4%vs16.7%），这与Kumagai等的mta分析结果一致，放化疗组术后心脏并发症有增加的趋势。另外也有回顾性研究表明，放化疗可增加心脏并发症，如Bosch等研究提示放化疗后心律失常的发生明显增加，Law发现放化疗组心衰的发生率较高，Murthy等发现放化疗后心包积液发生增加。基于这些研究的报告质量不佳，许多研究未对心脏并发症进行报告，已报告的心脏并发症的定义不一致、发生率较低和差异较大，放化疗对心脏并发症的影响还有待高质量的研究阐明。
随着术前放化疗的疗效进一步确认，术前放化疗将在食管癌的综合治疗中发挥着越来越重要的作用。术前放化疗会损伤正常的心肺组织，造成近期心肺功能的损害，表现为肺弥散功能降低、心脏舒缩功能的损害，造成放射性肺炎、心包积液等并发症。但是这些心肺功能的损害是轻微的，正常心肺功能的患者可以耐受并在放化疗后可以逐步恢复正常，不会明显影响后续的手术治疗，术前放化疗不会明显增加术后心肺并发症的发生。
对于心肺功能较差、放化疗后出现心肺并发症、心肺功能出现明显损害的患者，临床医生需要引起高度的重视，加强临床管理和术后护理有助于患者安全度过手术期。另外，随着3DCRT和IMRT等新的放疗技术的出现，放疗的*副作用可进一步减少，术前放化疗的安全性也可进一步得到提升。
今年kumagai的mta分析，术前治疗没有显著增加食管癌患者治疗相关并发症和死亡率。但是，在亚组分析中发现，术前放化疗对比单纯手术显著增加了鳞癌患者的术后死亡率和治疗相关死亡率。RR达到了1.95和1.97。以心肺并发症最多。
来源：《肿瘤医学论坛》
作者：中山大学肿瘤防治中心胡荣贵傅剑华
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