通信作者：郑朝辉
本文来源?《中华消化外科杂志》年6月第18卷第6期-页作者单位福建医院胃外科，福州
摘要近年来，胃癌发病率在全世界范围逐年下降，但食管胃结合部腺癌(AEG)发病率却呈明显上升趋势，以欧洲、美洲国家尤为明显。AEG预后较差，建立AEG最佳诊断与治疗策略，从而改善患者的远期疗效极其必要。目前，最常用的AEG分型是年由德国学者基于食管胃结合部的解剖学特点提出的Siewert分型，其为手术方式的选择提供了重要指导意义。与欧洲、美洲国家比较，亚洲国家AEG以SiewertⅡ型或Ⅲ型多见，且主要依照近端胃癌方案治疗。与其他部位胃肿瘤比较，AEG在解剖、生理、病理等方面存在明显差异性和特殊性，且在外科治疗和综合治疗问题上还存在较大争议。
关键词食管胃结合部腺癌；Siewert分型；治疗策略；外科手术；综合治疗
近年来，以欧洲、美洲国家为主，食管胃结合部腺癌(adenocarcinomaofesophagogastricjunction，AEG)发病率呈明显上升趋势[1-3]。AEG在临床概念、发病机制、病理、生理及手术方式等方面已基本达成共识，但在外科手术径路和综合治疗等问题上，各国学者都有其理论和观点，尚未达成共识[4-6]。食管胃结合部界线的定义根据解剖结构、生理功能差异、侵蚀因素暴露如胃酸、黏膜保护因素等不同可以以食管下段括约肌、His角、鳞柱状上皮交界、食管下段栅栏状血管等为界。食管下段栅栏状血管因在内镜及病理学检查时容易观察，以其为界线应用最为广泛[7-10]。目前AEG分型主要有Nishi分型和Siewert分型两种，前者于年由日本学者MitsumasaNishi提出，根据肿瘤中心与食管胃交界部(esophagogastricjunction，EGJ)的关系分为5型，分别为E型、EG型、E=G型、GE型、G型，该分型仅限于EGJ上下2cm以内且未区分该区域内的病理学类型(鳞癌与腺癌)，目前主要在日本使用。Siewert分型由德国学者JRSiewert于年提出，主要包括肿瘤中心位于EGJ上下5cm范围内的腺癌，共分为3型：SiewertⅠ型是指肿瘤中心位于齿状线上1～5cm范围；SiewertⅡ型是指肿瘤中心位于齿状线上1cm到齿状线下2cm范围内；SiewertⅢ型是指肿瘤中心位于齿状线下2～5cm[11]。肿瘤中心位于EGJ下2～5cm但未侵犯EGJ被定义为非AEG或真性胃癌[5]。Siewert分型目前在国际上被广泛采用，也被学术界所接受[12]。
1AEG诊断及分期
AEG主要临床症状是吞咽阻塞感和体质量下降。多数患者有较长时间的胃食管反流病史。上消化道内镜检查取代了大部分上消化道造影检查，成为诊断AEG最重要的检查方法。上消化道内镜检查不仅能精确判断肿瘤部位，进行Siewert分型，还能行活组织病理学检查。EUS检查能够评估肿瘤局部浸润深度及周围淋巴结转移情况，但由于肿瘤性溃疡与炎症性改变难以区分，以及肿瘤浸润深度与淋巴结侵犯缺乏密切相关性，其诊断精确性受到影响[13]。肿瘤术前分期的主要目的是制订最佳治疗策略。用于肿瘤术前分期的主要影像学检查方法包括上消化道内镜+EUS、CT、PET-CT检查。Grotenhuis等[14]开展的一项50例AEG患者的研究结果表明：上消化道内镜+EUS检查和CT检查诊断Siewert分型的准确率分别为70%和72%，EUS检查和CT检查评估N分期的准确率分别为66%和68%。Pedrazzani等[15]的研究结果表明：上消化道内镜检查与上消化道内镜+EUS检查诊断例AEG患者Siewert分型的准确率分别为64.8%和72.5%，上消化道内镜检查诊断SiewertⅡ型的准确率非常低，仅为44.0%，低于上消化道内镜+EUS检查的70.8%。导致病理学和内镜检查判断Siewert分型存在差异的主要原因是进展期肿瘤使EGJ的标志变得模糊。胸、腹部和盆腔CT检查不仅可以评估局部和腹膜后淋巴结转移，还可评估肝脏、肺等远处转移。CT检查评估远处转移的灵敏度和特异度分别为52%和91%，联合PET-CT检查会使其灵敏度提高15%～20%[16]。腹腔灌洗时检出瘤细胞及腹腔镜检查是诊断部分小范围腹膜转移的重要方式。
美国癌症联合委员会(AJCC)第8版胃癌分期根据食管和胃解剖学分界作如下变更：(1)肿瘤侵及食管胃交界线，且肿瘤中心位于食管胃交界线以下≤2cm，则按照食管癌的分期系统进行分期。(2)肿瘤未侵犯食管胃交界线，且肿瘤中心位于食管胃交界线以下2cm，则按照胃癌分期系统进行分期。(3)肿瘤侵犯食管胃交界线，且肿瘤中心位于食管胃交界线2cm，则按照胃癌分期系统进行分期。这种以距离测量作为分类的方法有待通过基因分析及细胞起源角度进一步探究。
2AEG的治疗
2.1AEG的内镜治疗
20世纪70年代大块活组织病理学检查概念提出后开始出现内镜下黏膜切除术(endoscopicmucosalresection，EMR)、内镜下黏膜剥脱术(endoscopicsubmucosaldissection，ESD)等针对黏膜病变相关的新兴技术。早期(Tis期和T1a期)AEG淋巴结转移率很低。因此，EMR、ESD可在达到很好治疗效果的同时，避免不必要的手术切除和淋巴结清扫，是目前早期上消化道肿瘤的主要治疗手段之一[17-18]。根据日本第4版《胃癌治疗指南》的标准，对于直径2cm的分化型黏膜膜内癌(cTla期)，未合并溃疡的患者，内镜治疗是其绝对适应证[9]。
2.2AEG的手术治疗
手术切除是无远处转移证据和大手术禁忌证可切除AEG患者的主要治疗方法。Feith等[19]开展的一项包含例AEG患者的回顾性研究结果显示：切缘阳性患者的5年生存率(11.1%比43.2%，P0.)及10年生存率(6.2%比32.7%，P0.)显著低于切缘阴性患者。由此可见，手术切除的首要目的是保证肉眼和显微镜检查中获得阴性切缘(R0切除)，其次是彻底清扫引流区域淋巴结。在满足以上两项条件时，应尽可能减少手术创伤和手术相关并发症。因此，术前医师应详细评估肿瘤位置、食管和胃受累程度。这都是确定最佳手术方式的关键因素。Siewert分型基于EGJ的解剖学特点描述AEG位置，为手术方式的选择提供了重要指导。目前临床上存在多种手术径路，主要包括：经左胸入路、经左胸腹联合入路、经腹入路(又名经腹食管裂孔入路)和经右胸腹联合入路(又名Ivor-LewisSurgery)以及随着腔镜技术发展的微创手术(腹腔镜手术)。
2.2.1SiewertⅠ型AEG：SiewertⅠ型AEG发生于食管远端黏膜，多起源于食管的特异性肠上皮化生区域，患者常伴有胃食管反流病史。由于SiewertⅠ型AEG胸部淋巴结浸润可能性大，因此，大多数专家建议对SiewertⅠ型AEG施行经胸食管胃切除术及胸、腹两野淋巴结清扫[7]。经胸手术能保证在直视下整块切除肿瘤及其周围组织，同时可行系统胸部淋巴结清扫。荷兰的一项随机对照试验比较了经胸手术入路与经腹手术入路治疗SiewertⅠ、Ⅱ型AEG的价值，其研究结果显示：虽然两组患者总体生存率比较，差异无统计学意义(34%比36%，P=0.71)[20]。但分层分析结果显示：淋巴结阳性数目为1～8枚的患者，经胸手术入路的5年总体生存率显著高于经腹入路(39%比19%)[20]。经腹手术入路患者的肿瘤局部复发率为42%，而经胸手术入路为25%；从而使经胸手术入路患者局部5年无瘤生存率更有优势(64%比23%，P=0.02)[20]。Hulscher等[21]的研究结果表明：经胸手术入路治疗SiewertⅠ、Ⅱ型AEG的手术时间更长，出血量更多，且术后肺部并发症发生率显著高于经腹手术入路(57%比27%，P0.)；但亚组分析结果显示：SiewertⅠ型患者经胸手术入路有提高患者5年总体生存率的趋势。虽然该研究随机纳入例患者，样本量较小，但其研究结果提示：充分的纵隔淋巴结清扫对SiewertⅠ型AEG必要，对SiewertⅡ型AEG不必要。
2.2.2SiewertⅡ型和Ⅲ型AEG：SiewertⅡ型AEG是真正意义的贲门腺癌，肿瘤中心位于EGJ近心侧1cm至远心侧2cm之间，源于贲门黏膜或短节段肠上皮化生；SiewertⅢ型AEG为贲门下的胃癌向上浸润贲门及食管远端。与欧洲、美洲国家比较，亚洲国家以SiewertⅡ型和Ⅲ型AEG多见，且主要依照近端胃癌方案治疗。与SiewertⅠ型AEG患者比较，SiewertⅡ型和Ⅲ型患者的纵隔淋巴结转移率低；如SiewertⅡ型和Ⅲ型AEG纵隔淋巴结发生转移，通常提示晚期病变，患者预后差，淋巴结清扫后对改善预后作用有限。因此，Amenabar等[22]认为：除肿瘤侵犯食管2cm外，对于SiewertⅡ型和Ⅲ型AEG患者行彻底纵隔淋巴结清扫并无必要，推荐行下纵隔淋巴结清扫及D2淋巴结清扫术。标准D2淋巴结清扫范围应包括胃周、胃左、肝总、脾动脉等处的淋巴结。经膈肌食管裂孔途径清扫下纵隔淋巴结治疗SiewertⅡ型和Ⅲ型患者可避免膈肌切开对膈肌功能的影响，相比于经胸或胸腹联合入路能降低肺部并发症发生率，避免术中体位改变[21]。
自年Kitano等[23]率先报道腹腔镜远端胃大部切除术以来，腹腔镜技术得到了快速发展并迅速普及。韩国和日本的多中心前瞻性研究KLASS-01和LOC-1均证实：腹腔镜胃癌根治术治疗Ⅰ期胃癌安全、可行，与开腹手术比较有更佳的近期疗效，使其成为治疗Ⅰ期胃癌的标准手术方式[24-26]。我国的一项多中心临床研究CLASS-01证实：腹腔镜手术治疗进展期胃癌安全、可行[27]。腹腔镜手术具有微创优势，也越来越多地被应用于AEG治疗[28-29]。腹腔镜的放大作用能增强术中术者对筋膜、解剖间隙、血管及脏器等结构的精确识别和辨认，从而减少术中组织、脏器损伤，减少出血。超声刀技术应用不仅有很好的止血效果，且其汽化作用有利于组织间隙的显露，能做到术中“无血化”处理，干净的手术视野对手术及淋巴结清扫至关重要。笔者团队年发表的一项关于腹腔镜与开腹手术治疗SiewertⅡ型和Ⅲ型AEG近、远期疗效的临床研究，其结果显示：腹腔镜辅助全胃切除术治疗SiwertⅡ型和Ⅲ型AEG比开腹手术具有更佳的短期疗效，表现在更短的手术时间［(.8±53.9)min比(.0±58.0)min］、更少的出血量［(72.8±88.4)mL比(.7±.0)mL］、更早进食半流质食物［(8.0±1.7)d比(10.4±1.6)d］、更短的术后住院时间［(14.5±10.7)d比(17.1±6.2)d］，但两组患者并发症发生率比较(11.1%比13.5%)，差异无统计学意义；腹腔镜辅助全胃切除术治疗SiewertⅡ型AEG可提高淋巴结清扫数目［(34.6±12.7)枚比(30.6±11.8)枚］，从而改善患者远期生存率[30]。第4版日本《胃癌治疗指南》规定胃上部癌患者，标准胃癌根治术包括全胃切除+D2淋巴结清扫，仅T1N0期患者适合行近端胃大部切除术；目前Roux-en-Y是全胃切除术中消化道重建的首选方法，对近端胃次全切除术后消化道重建方式的选择依次为食管-残胃吻合、间置空肠吻合和双通路法吻合[8]。
AEG的生物学行为与Siewert分型相关，特别是脾门淋巴结转移情况。已有的研究结果显示：胃上部癌第10组淋巴结转移率约为10%，SiewertⅡ型患者脾门淋巴结转移率显著低于SiewertⅢ型患者[31-34]。笔者团队的研究结果显示：SiewertⅡ型患者脾门淋巴结转移率显著低于SiewertⅢ型患者(7.6%比15.4%，P=0.)[35]。目前对于SiewertⅡ型和Ⅲ型患者是否应行脾门淋巴结清扫尚存在争议[36-37]。但JCOG研究结果显示：脾切除清扫第10组淋巴结不能提高胃上部癌患者的远期生存[38]。故第5版日本《胃癌治疗指南》中全胃切除+D2淋巴结清扫范围剔除了第10组淋巴结。但JCOG试验并未直接针对第10组淋巴结清扫进行研究，在未行脾切除术的部分患者中施行了保脾第10组淋巴结清扫术。第10组淋巴结是否需要清扫尚缺乏高级别的循证医学证据。大量研究结果表明：近端胃癌肿瘤直径与脾门淋巴结转移率密切相关[31,34,39]。第4版日本《胃癌治疗指南》显示：由于肿瘤直径4cmAEG患者的脾门淋巴结转移率低，因此不建议这部分患者行脾门淋巴结清扫[9]。笔者团队的研究结果表明：肿瘤直径≥4cm的SiewertⅢ型AEG患者的脾门淋巴结转移率显著高于直径4cm患者，且保脾脾门淋巴结清扫可显著提高患者的3年总体生存率(66.6%比51.1%，P=0.)及无瘤生存率(63.2%比45.9%，P=0.)[35]。
2.3AEG的综合治疗
已有的研究结果表明：近70%肿瘤复发的AEG患者为远处转移(腹膜、肝脏、胸膜及其他)，这也说明了手术的局限性[6]。因此，围术期化疗对改善AEG患者远期预后非常重要[40]。欧洲的MAGIC研究比较了围术期化疗与单纯手术对AEG患者远期疗效的影响，当中位随访时间达到4年时，化疗组与单纯手术组的5年总体生存率分别为36%和23%，且围术期化疗是患者预后的保护因素[41]。该研究结果提示：可切除的胃或低位食管腺癌，围术期ECF化疗方案可减小肿瘤的大小和降低肿瘤分期，显著提高患者的总体生存率和无瘤生存率。此项研究是奠定欧洲围术期化疗的关键性研究。但此项研究化疗组与单纯手术组患者中AEG的比例少(11.2%比11.9%)，且未进行Siewert分型；进展期肿瘤比例高(84.3%比91.7%)，但D2根治术比例低(42.5%比40.4%)，且未行系统淋巴结清扫的比例达26.5%和21.8%[41]。欧洲的另一项比较新辅助化疗与单纯手术治疗胃和贲门局部进展期腺癌的研究，纳入SiewertⅡ型及Ⅲ型AEG，其研究结果显示：新辅助化疗组R0切除率显著高于手术组(81.9%比66.7%，P0.05)，手术组的淋巴结转移率显著高于新辅助化疗组(76.5%比61.4%，P0.05)，但两组患者的总体生存情况比较，差异无统计学意义[42]。2年美国西南肿瘤协作组(SWOG)发表的一项术后辅助化疗与单纯手术治疗胃癌及AEG远期预后的研究，其结果显示：术后辅助化疗可显著提高患者的总体生存率，并得出对于行根治性切除术及有高复发风险的胃癌和AEG患者均应行术后辅助化疗[43]。欧洲、美洲国家研究的结果显示(更新分析了随访10年的结果)：术后辅助放化疗显著提高患者的总体生存率和无瘤生存率；T3期及以上或淋巴结阳性患者术后辅助放化疗应作为诊断与治疗标准[44]。
综上，与单纯手术比较，围术期化疗或辅助化疗等系统性治疗方案可改善患者的远期生存。但围术期化疗方案的选择仍存在争议。近期Al-Batran等[45]发表了FLOT4研究的Ⅲ期结果，该研究比较可切除局部晚期胃腺癌或AEG患者围术期FLOT方案(氟尿嘧啶+亚叶酸钙+奥沙利铂+多西他赛)与ECF/ECX(表柔比星+顺铂+氟尿嘧啶或卡培他滨)方案的安全性与有效性。其结果显示：与ECF/ECX比较，FLOT方案不仅具有更高的R0切除率(85%比78%)，且能显著提高患者的中位总体生存时间(50个月比35个月)和中位无瘤生存时间(30个月比18个月)[45]。
3结语
近年，AEG发病率呈明显上升趋势，且大部分为进展期患者，远期疗效差。目前，手术是唯一有效的根治性手段。重视手术安全性、降低手术并发症发生率，提高患者术后生命质量和远期生存率，依然是外科医师追求的主要目标。由于肿瘤直径≥4cmSiewertⅢ型患者的脾门淋巴结转移率高，因此，笔者建议经验丰富的医疗中心对这部分患者施行保脾脾门淋巴结清扫术。术后AEG的肿瘤远处复发率高，需重视患者的综合治疗。对于可切除、无远处转移且能耐受大手术的进展期AEG患者，建议行手术切除联合术后辅助化疗。
利益冲突所有作者均声明不存在利益冲突
参考文献参考文献略
本文引用格式郑朝辉,郑华龙,陆俊.基于Siewert分型食管胃结合部腺癌的治疗策略［J］.中华消化外科杂志,,18(6):-.DOI:10./cma.j.issn.-..06..
ZhengChaohui,ZhengHualong,LuJun.TreatmentstrategiesforadenocarcinomaofesophagogastricjunctionbasedonSiewertclassification［J］.ChinJDigSurg,,18(6):-.DOI:10./cma.j.issn.-..06..
(收稿日期：-04-09）
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