淋巴管平滑肌瘤病（LAM）是一种罕见的系统性低度恶性肿瘤性疾病，与LAM细胞增殖、播散导致的肺部囊状病变、胸部和/或腹部乳糜液蓄积、腹部肿瘤（血管平滑肌脂肪瘤与淋巴管平滑肌瘤等）相关。LAM可散发或与结节性硬化症（TSC）相关，TSC是一种与癫痫、认知受损、多器官肿瘤相关的遗传性肿瘤疾病。
LAM细胞增殖的分子基础可能为TSC1/TSC2基因突变后导致哺乳类雷帕霉素靶蛋白（mTOR）过度活化。LAM几乎仅发生于成年女性，约5/万，但在成年男性及儿童中亦有报道。LAM患者肺功能下降速度可明显超过年龄相关的下降速度，达到2~4倍甚至更多，常出现活动后呼吸困难。LAM患者胸部CT表现为多个薄壁圆形囊腔，易发生气胸及乳糜性胸腔积液。LAM患者出现乳糜痰、乳糜肺炎并发症者较为少见。现报道1例淋巴管平滑肌瘤合并乳糜肺炎并文献复习。
临床资料
患者女性，32岁。因咳嗽咳痰1年，气喘半年，加重1周于年4月12日入院。年4月起患者无明显诱因出现咳嗽咳痰，未予特殊治疗。年12月患者因气喘住院，胸部CT提示双肺散在小圆形透亮影，双肺散在斑片影，磨玻璃影。诊断间质性肺炎，予莫西沙星（0.4g/d）及甲泼尼龙（40mg/d）治疗7d后出院，患者咳痰、气喘无明显改善。
入院查体：
年4月初患者气喘加重，年4月5日门诊胸部CT提示双肺小囊状透亮影，小叶间隔增厚，双肺散在多发斑片影，磨玻璃影，右肺为重（图1）。
体检：体温36.6℃，脉搏次/min，呼吸20次/min，血压/86mmHg。双下肺听诊可闻及细湿啰音，心、腹体检未见明显异常。
动脉血气分析：pH值7.40，动脉血氧分压56mmHg，动脉血二氧化碳分压32.6mmHg，动脉血二氧化碳总量21mmol/L，HCO3-20.2mmol/L，碱剩余?5mmol/L，动脉血氧饱和度89%。
实验室检查：白细胞计数6.14×/L，红细胞计数4.79×/L，血红蛋白.0g/L，血小板计数×/L；丙氨酸转氨酶18U/L，天冬氨酸转氨酶15U/L，肌酐58μmol/L，尿素氮4.30μmol/L，甘油三酯0.96mmol/L，血糖4.20mmol/L；凝血酶原时间14s，凝血酶原活动度89%，活化部分凝血活酶时间33.1s，凝血酶时间18.7s，纤维蛋白原3.13g/L，国际标准化比值1.08；红细胞沉降率、超敏C反应蛋白、白细胞介素-6、降钙素原均在正常范围。
风湿免疫相关抗体、类风湿因子、抗中性粒细胞胞质抗体胞质型和核周型、抗角蛋白抗体、抗心磷脂抗体均阴性。肿瘤标志物均正常。
心电图、心脏彩色超声未见异常。患者气喘明显，肺部囊状病变多，行肺功能检查易诱发气胸，风险较大，故未行肺功能检查。因患者为年轻女性，前期抗生素和糖皮质激素治疗效果不佳，胸部CT提示多发小囊性影，考虑LAM，故测血清血管内皮生长因子D水平为.2ng/L。痰乳糜试验（苏丹红染色）阳性。腹部CT提示，腹膜后可见多发低密度团块影（图2）。
入院治疗：
考虑LAM合并乳糜肺炎，予西罗莫司（2mg，1次/d）治疗20d后，查血药浓度为14.32μg/L，将西罗莫司改为单日口服1mg，双日口服2mg，患者气喘症状明显改善后出院。继续西罗莫司维持治疗，定期复诊调整西罗莫司剂量（1~2mg，1次/d），使其血药浓度维持在5~10μg/L。
2个月后复诊时，西罗莫司改为单日口服1mg，双日口服2mg，查血药浓度为8.62μg/L；复查胸部CT示，肺部病变改善（图3A）；腹部CT示，腹部病灶缩小（图3B）。
8个月后复诊时西罗莫司口服1mg，1次/d，查血药浓度为4.94μg/L；复查胸部CT示，肺部病变较前好转（图4A）；腹部CT示，腹膜后未见到明显病灶（图4B）。18个月后复诊时西罗莫司口服1mg，1次/d，查血药浓度为4.78μg/L；复查胸部CT示，肺部病变明显好转（图5A）；腹部CT示，腹膜后未见到明显病灶（图5B）。自年4月开始使用西罗莫司后，患者血清VEGF-D水平逐渐下降，6个月后为.1ng/L，9个月后为.8ng/L，18个月后为.9ng/L。
讨论
LAM患者胸部高分辨CT的特征性改变为多个薄壁圆形界限清楚的含气囊性病变。除囊性病变外，可出现复发性气胸，常伴有乳糜性胸腔积液。本例患者初诊时其肺部CT除囊性病变外，还伴有斑片影及磨玻璃影，极易误诊。患者病程中无发热，血常规，C反应蛋白、白细胞介素-6、降钙素原等感染相关指标均正常，抗生素及糖皮质激素治疗效果不佳。使用西罗莫司后，患者症状好转，肺部斑片影及磨玻璃影吸收，增厚的小叶间隔恢复，结合痰乳糜试验阳性，提示患者肺部小叶间隔增厚及磨玻璃、斑片状病灶并非感染，应考虑乳糜瘀滞所致，可称之为乳糜肺炎。乳糜痰少见，除LAM外可见于淋巴管瘤、胸淋巴管扩张、*甲综合征、白塞病及医源性损伤等。痰液苏丹红染色、痰液甘油三酯检测、淋巴管造影等可用于乳糜痰检测。其机制可能因为支气管树与并行淋巴管的结构异常，抑或乳糜胸合并支气管胸膜瘘。LAM出现乳糜痰者少见，可能为3%~7%。
LAM患者中出现乳糜肺炎者较为少见，目前仅见2篇相关文献报道。本例患者与文献报道的2例患者均为女性，均有咳嗽咳痰，胸部CT除囊性病变外存在小叶间隔增厚，磨玻璃影、斑片影，西罗莫司治疗后咳嗽咳痰明显好转，肺部小叶间隔恢复，磨玻璃影、斑片影吸收，但肺囊性病变无明显变化。文献报道的2例患者均曾因乳糜胸行胸膜固定术，术后才出现乳糜痰及乳糜肺炎，可能由于LAM细胞增殖导致胸导管阻塞影响淋巴回流，使淋巴液进入胸腔及纵隔，胸膜固定术后方使大量淋巴液进入肺淋巴管。本例患者不曾发生过乳糜胸，而出现乳糜肺炎。
LAM的诊断标准为特征性（10个薄壁圆形界限清楚的含气囊性病变）或符合性（2~10个上述囊性病变）胸部CT表现，且肺活检符合LAM病理标准；或者特征性胸部CT表现及下述任何一项：肾血管肌脂瘤；胸腔或腹腔乳糜积液；淋巴管平滑肌瘤或淋巴结LAM受累；确诊或拟诊的TSC；血清VEGF-D水平高于ng/L。年美国胸科协会联合日本呼吸学会制定的LAM诊断和管理临床指南中首次将血清VEGF-D水平高于ng/L纳入诊断标准，可有效避免患者接受不必要的有创检查。血清VEGF-D主要来源于LAM细胞，仅在LAM患者中升高，在其他肺部囊性病变及不合并LAM的TSC患者并无显著升高。其血清水平超过ng/L与肺活量进行性下降及残气量进行性增加有关。VEGF-D水平高者肺部囊性病变更重，更多出现乳糜性胸腔积液、腹腔积液及淋巴管受累。经西罗莫司治疗后，血清VEGF-D水平下降。本例患者经西罗莫司治疗后，血清VEGF-D水平下降。既往LAM的治疗有限，部分重度LAM患者甚至需要接受肺移植，占肺移植患者的1.1%，但因LAM的肿瘤特性，移植后肺部可重新出现LAM细胞。自年美国胸科协会联合日本呼吸学会发布LAM诊断和管理临床指南后，西罗莫司成为首选药物，因其可抑制mTOR的活化，从而阻断LAM细胞增生。对肺功能差或肺功能下降速度过快者、有症状的乳糜胸或乳糜腹者、肾血管肌脂瘤或腹膜后和盆腔淋巴管肌瘤者、TSC相关LAM者，可考虑使用西罗莫司，推荐血药浓度为5~15μg/L。
西罗莫司治疗后，患者症状、生活质量改善，乳糜性胸腔积液和/或腹腔积液吸收，肺功能提高，血管肌脂瘤体积缩小。本例患者使用西罗莫司治疗后腹膜后病灶几近消失，结合病史及影像学考虑腹膜后病灶为LAM细胞增殖、淋巴液瘀滞所致淋巴管平滑肌瘤。既往研究未提及西罗莫司对LAM患者乳糜肺炎的治疗效果。乳糜肺炎的一般治疗包括低脂饮食、化痰、支气管扩张剂等，严重者需要结扎、栓塞乳糜导管。文献报道的患者曾低脂饮食6个月未起到明显效果，经西罗莫司治疗后，本例患者及文献报道的2例患者胸部CT示肺部增厚的小叶间隔改善，磨玻璃影、斑片影吸收，提示西罗莫司对LAM所致乳糜肺炎疗效良好。有研究发现，停用西罗莫司后患者肺功能再度下降，故目前认为除出现严重不良反应、妊娠等情况时，西罗莫司需长期使用。然而，西罗莫司等mTOR抑制剂长期使用的有效性、安全性、最小维持剂量等均需进一步观察和研究。总之，LAM合并乳糜肺炎较为少见，易误诊，临床医师需加强对本病的认识，VEGF-D对诊断、治疗评估有重要意义，西罗莫司对该病疗效显著。
文章来源：邓燕,汤昆,赵建平,等.淋巴管平滑肌瘤病合并乳糜肺炎一例[J].中华内科杂志,,59(05):-.
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