“O+诊疗档案室”是良医汇肿瘤资讯联手百时美施贵宝（BMS）推出的一个专注免疫治疗的学习交流平台和病例档案库，精编国内外免疫治疗经典病例，面向全国肿瘤医师，汇聚世界名医讲解点评，旨在帮助中国医生更全面的了解免疫治疗药物的临床使用。
病史简介：
1、患者男性，70岁，重度吸烟患者（吸烟指数，吸烟30年，平均每天1包），一般状态（PS）评分1分。
2、因“咳嗽2个月，加重伴痰中带血20天”入院。
3、入院前2个月，患者无明显诱因出现刺激性咳嗽，未重视未予治疗，之后症状逐渐加重。20天前出现痰中带血，主要为鲜红血丝，伴右胸牵扯痛，乏力不适。
4、胸部CT检查提示右肺下叶占位性病变（最大层面mm×87mm，形态不规则，呈分叶状，密度不均匀，增强不均匀强化），伴右肺阻塞性炎症。纵隔可见多发肿大淋巴结，部分层面肿块与食管、胸主动脉分界欠清晰；右侧胸腔可见积液（图1）。
肿瘤标志物检查提示CEA31.84ng/ml↑、NSE23.50ng/ml↑、CYFRA-.47ng/ml↑。
经皮肺穿刺活检提示：肺腺癌（图2）。基因检测（肺穿组织，ARMS法）提示EGFR、ALK、ROS-1野生型。
头颅MRI检查提示：①左侧额叶占位性病变（直径约0.5cm），考虑转移性肿瘤（图3）。
腹部超声检查提示右侧膈上异常回声，局段膈肌及膈下回声改变，考虑：右肺癌侵犯膈肌及膈下。
骨扫描提示右侧第8后肋、腰2~3椎体、左侧髂骨、右侧股骨转子异常成骨增强灶，考虑肿瘤骨转移可能性大。
5、诊断考虑为右下肺腺癌cT4N2M1c（单发脑、多发骨、胸膜可疑转移）ⅣB期，EGFR、ALK、ROS-1野生型。
6、有“糖尿病”史10余年，口服格列美脲降糖治疗，未规律监测血糖，血糖控制情况不详。
图1胸部CT影像提示右下肺占位性病变伴右肺阻塞性炎症
图2右下肺穿刺活检提示肺腺癌，由左向右依次为HE染色、免疫组化检测TTF-1和Nps-A表达
图3头颅MRI检查提示左侧额叶占位性病变
诊疗经过（一）：
患者诊断为晚期肺腺癌伴多发转移，且驱动基因阴性，患者于年8月10日开始一线培美曲塞+奈达铂化疗。化疗后患者出现心悸，心电图检查提示房型心动过速、房扑，予胺碘酮复律治疗后好转。后出现双前臂静脉炎，予以对症治疗后好转。患者化疗后胸水进一步增多（图4），反复行胸腔穿刺引流血性胸水，仍不能改善，并出现多分隔，难以穿刺引流。患者喘息、气短明显，强迫右侧卧，一般情况差，PS评分4分。
图4胸部X线检查提示患者右侧胸腔积液进行性增多
Q1、对于驱动基因阴性晚期肺腺癌患者，一线含铂双药化疗失败后二线治疗如果选择免疫治疗，是否需要进行PD-L1表达的检测（）
A、需要
B、不需要
C、检测或者不检测均可
D、不确定
下滑查阅答案
最优选项B
以中国人群为主的CheckMate研究将肿瘤组织PD-L1表达水平前瞻性分层分析，显示无论PD-L1表达状态患者均可以从纳武利尤单抗二线治疗中获益。CheckMate与CheckMate的poolanalysis同样显示，根据PD-L1表达状态区分的各亚组患者，纳武利尤单抗均显著降低患者死亡风险，并且药物安全性和患者生存质量方面均优于传统化疗。纳武利尤单抗是中国目前唯一一个获批用于晚期非小细胞肺癌患者二线治疗的药物，获批适应证即无论PD-L1表达的EGFR、ALK阴性一线含铂双药化疗失败的晚期非小细胞肺癌患者。因此，如果该患者二线选择免疫治疗无需进行PD-L1表达的检测。
取患者既往肺穿刺组织行PD-L1表达检测提示PD-L1表达为50%（22C3）（图5），二代测序（NGS）检测提示TMB为13.71muts/Mb（高）。考虑患者一线治疗后PS评分为4分，建议最佳支持治疗，但是患者及家属要求积极尝试免疫治疗，与患者及家属沟通免疫治疗可能获益和风险，在患者及家属充分知情同意的情况下，于年8月30日开始行纳武利尤单抗（mg，q2w）免疫治疗。
图5患者肺穿刺组织PD-L1检测提示PD-L1表达为50%（22C3）
Q2、对于右下肺腺癌cT4N2M1c（单发脑、多发骨、胸膜可疑转移）ⅣB期患者，PS评分2分，二线接受免疫治疗，是否需要处理单发、无症状脑转移病灶？如何处理？（）
A、需要，行单发脑转移SRS
B、不需要，单纯免疫治疗即可
C、需要，手术切除单发脑转移病灶
D、需要，行全脑放疗
下滑查阅答案
最优选项B
该患者诊断右下肺腺癌cT4N2M1c（单发脑、多发骨、胸膜可疑转移）ⅣB期，除单发脑转移病灶外，还有多发骨（右侧第8后肋、腰2~3椎体、左侧髂骨、右侧股骨转子）转移灶，因此该患者并不属于寡转移潜在可治愈的患者，对该类患者还是以系统治疗为主。根据NCCN（V4）指南，二线治疗Ⅰ类推荐免疫单药治疗，可选培美曲塞、多西他赛等单药治疗或雷莫芦单抗+多西他赛治疗。因此，对于该题干提及的患者，治疗依旧首选免疫单药的系统治疗方式，无需进行局部治疗。
纳武利尤单抗治疗当天患者觉喘累减轻、夜间可左侧卧，第三日可下床活动。复查胸片提示患者胸腔积液控制情况良好（图6）。
图6免疫治疗后复查提示患者右侧胸腔积液明显减少
使用纳武利尤单抗治疗2周期后，患者气促喘息症状明显缓解，活动自如，PS评分0分，年9月27日复查CT提示病灶稍有缩小，年11月5日复查右下肺病灶进一步缩小（图7），复查头颅MRI提示脑转移灶明显缩小（图8），疗效评价为疾病稳定（SD，缩小16.1%）。同时，复查血清肿瘤标志物较前明显下降，部分恢复至正常水平。年4月患者复查，右下肺病灶进一步缩小，达到PR水平（图9）。
图7免疫治疗后复查胸部CT提示右下肺病灶进行性缩小
图8免疫治疗后左侧额叶脑转移灶明显缩小
图9免疫治疗后肺部病灶达到PR疗效
Q3、对于二线免疫检查点抑制剂治疗有效达到PR的晚期非小细胞肺癌患者，免疫治疗推荐的用药时长是（）
A、6个周期
B、1年
C、2年
D、直至出现疾病进展或产生不可耐受的不良反应事件
下滑查阅答案
最优选项D
目前关于免疫检查点具体用药时长目前并无证据，临床大量患者因为经济等因素会在免疫治疗过程中主动暂停使用，后续随访观察发现这部分患者的生存情况也较乐观，但是用药时长具体多久还有待临床研究的进一步证实。CheckMate研究表明，应用纳武利尤单抗治疗1年后继续维持治疗较停药相比，可以明显改善患者的无进展生存（PFS）和总生存时间（OS）（HR分别为0.42与0.63）。但是到目前为止尚无明确、具体的用药时长的证据，临床免疫用药时长主要来源于药物临床注册试验的数据。根据CheckMate、、三项临床试验的设计显示，推荐纳武利尤单抗二线治疗晚期非小细胞肺癌的持续用药时长为“直至出现疾病进展或产生不可耐受的不良反应事件”。在美国FDA最新版纳武利尤单抗说明书中指出：对于纳武利尤单抗已获批的所有适应证，其用药直至出现疾病进展或产生不可耐受的不良反应事件。国内年6月15日版说明书中指出：纳武利尤单抗单药适用于治疗表皮生长因子受体（EGFR）基因突变阴性和间变性淋巴瘤激酶（ALK）阴性、既往接受过含铂方案化疗后疾病进展或不可耐受的局部晚期或转移性非小细胞肺癌成人患者；推荐剂量为3mg/kg，静脉注射每2周1次，每次持续60分钟，直至出现疾病进展或产生不可耐受的不良反应事件。只要观察到临床获益，应继续本品治疗，直至患者不能耐受。因此，临床上，在患者经济允许的情况下，建议患者用药直至出现疾病进展或产生不可耐受的不良反应事件。
患者在治疗过程中出现了轻度的皮肤、胃肠道以及甲状腺不良反应事件，对症处理后均好转。患者在接受纳武利尤单抗免疫治疗半月后出现躯干、四肢皮肤瘙痒，有少许皮疹，考虑为免疫相关不良反应事件（irAE），皮肤*性分级为1级，予以对症治疗后继续给予纳武利尤单抗单药治疗。患者在用药后1月余出腹泻，每天2~4次，水样便，询问病史，患者免疫治疗前既有腹泻史，考虑胃肠功能紊乱所致，并且目前腹泻症状轻，不影响生活，分级考虑1级，蒙脱石散对症治疗后症状消失，故继续免疫治疗。用药2月余，甲状腺功能检测提示甲状腺功能减退（表1），患者诉易感疲劳，但无明显情绪低落、反应迟钝、食欲下降、黏液性水肿等反应。
表1患者基线和治疗后甲状腺功能检测结果
注：hTSH，超敏促甲状腺激素；T3，三碘甲状腺原氨酸；T4，甲状腺素；FT3，游离三碘甲状腺原氨酸；FT4，游离甲状腺素；TG-Ab，甲状腺球蛋白抗体
Q4、按照美国国立癌症研究所的不良事件通用术语评估标准第4版（NCI-CTCAEv4.0），患者免疫相关甲状腺功能减退分级为几级？应该采用的治疗方式是（）
A、1级，无需任何治疗
B、2级，暂停免疫治疗，需进行院外甲状腺替代治疗
C、3级，暂停免疫治疗，需要住院进行包括激素在内的对症治疗
D、4级，永久暂停免疫治疗，并需要紧急治疗
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最优选项B
根据NCI-CTCAEv4.0甲状腺功能减退属于内分泌疾病的一种，可分为5级。1级：无症状，仅临床检查或诊断缩减，无需进行任何治疗。2级：有症状，需要进行甲状腺激素替代治疗，影响工具性日常生活。3级：严重，影响个人日常活动，需要住院进行治疗。4级：危及生命，需要紧急治疗。5级：死亡。该患者是由于检查发现甲状腺功能减退，无相关临床症状，需要进行甲状腺激素的替代治疗，并且无需住院治疗，综上所述，患者的甲状腺功能减退分级为2级。根据ESMO、SITC、NCCN、CCO等各大国际免疫相关不良事件管理指南，对于出现≥2级以上的甲状腺功能减退，患者需要暂停免疫治疗，进行甲状腺激素的替代治疗，并定期评估恢复情况。对于该患者，既往无甲状腺等内分泌疾病病史，免疫治疗后检查发现甲状腺相关指标异常，仅有轻度疲劳，考虑为2级irAE，仅需要进行院外甲状腺替代治疗，暂时不需要行类固醇激素治疗。
该患者甲状腺功能减退考虑为irAE，请内分泌科会诊后予以甲状腺素钠片（25μg，每天1片）治疗，继续纳武利尤单抗免疫治疗。截至末次随访，患者病情稳定。
间质性肺炎逐渐好转后，继续予以甲强龙减量治疗，后复查间质性肺炎逐渐好转，靶病灶继续缩小，疗效评价PR(缩小45.8%)（图5），纳武利尤单抗仍暂停使用中。
图5纳武利尤单抗免疫治疗肺部病灶基线情况和纳武利尤单抗治疗2周期后肺部病灶情况对比
Q5.免疫相关不良反应事件（irAEs）的出现和患者疗效及预后的关系是？
A.无关系
B.呈正相关关系，出现irAE患者免疫治疗的疗效可能优于未出现患者
C.呈负相关关系，出现irAE患者免疫治疗的疗效可能劣于未出现患者
D.可能有关系，但是存在一定的争议
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证据：最优选项D。
irAEs的发生机制尚不十分清楚，但是其临床意义已经被注意到。在非小细胞肺癌患者中，回顾性研究表明，出现irAEs的患者疗效优于没有出现irAEs的患者。Teraoka等人进行了一项前瞻性研究探究纳武利尤单抗irAE和有效性之间关系，其结果于2年发表在JournalofThoracicOncology杂志上。结果证明：与非irAE患者相比，出现irAE患者的客观缓解率（objectiveresserate，ORR）更高，PFS更长（ORR：37％对17％，PFS：6.4个月对1.5个月）。年，来自日本和歌山医科大学第三内科NobuyukiYamamoto教授及其团队进行了一项前瞻性、单臂、观察性队列研究，其结果在LungCancer杂志上发表。该研究入组的患者的平均年龄为68.5（49~86岁）岁，均为年龄较大的肺癌患者。结果显示，出现irAEs患者的客观缓解率为63.6%，而非irAEs患者的客观缓解率为7.4%。irAEs患者的平均无进展生存时间尚未达到（超过了91天），而非irAEs患者的平均无进展生存时间为49天。也就是从无进展生存时间这个维度评估，出现免疫相关不良事件（irAEs）的患者明显好于没有出现irAEs的患者。该前瞻性以及大量的回顾性研究证实了irAE和患者疗效之间存在着正相关关系，即出现irAE患者免疫治疗的疗效优于未出现患者，但是部分学者认为出现可能存在患者选择偏倚。年ESMO上面发表的一篇纳入多例患者来验证疗效和irAE相关性的poster（PD），研究使用了landmarkmethod校正可能存在的幸存者病例，使用12周作为landmark，分析结果显示发生irAE和没有发生irAE的病人的PFS和OS相似。因此研究者认为irAE作为缓解预测指标指导治疗决策的临床效能较低。但是年发表在JCancerResClinOncol杂志上一篇来自意大利多中心回顾性研究同样使用了landmarkmethod，并将12周和6周分别作为landmarker，结果显示出现irAE患者的PFS（5.7个月vs2.0个月，HR:0.41，95%CI0.3~0.57,P?0.）和OS（7.8个月vs4.0个月，HR:0.33，95%CI0.23~0.47,P?0.）显著优于未出现irAE的患者，并且出现2级irAE患者的PFS和OS显著优于1级irAE的患者。值得注意的是，大部分研究均为回顾性研究，因此irAE和疗效的关系依旧是不明确，存在争议的，还有待更高级别证据的进一步证实。
专家点评：
特邀医院呼吸内科李力教授对此病例进行了精彩详实的点评。
基于以中国人群为主的CheckMate研究，纳武利尤单抗获批在中国上市用于EGFR、ALK阴性晚期非小细胞肺癌患者的二线治疗，成为在中国上市的首个免疫检查点抑制剂，也是中国首个用于非小细胞肺癌治疗的免疫检查点抑制剂。并且，患者二线使用时无需PD-L1表达的检测，因为无论PD-L1是否表达患者均可以从纳武利尤单抗免疫单药中获益。CheckMate与CheckMate的poolanalysis同样显示，根据PD-L1表达状态区分的各亚组患者，纳武利尤单抗均显著降低患者死亡风险，并且药物安全性和患者生活质量方面均优于传统化疗。因此，临床上对于接受免疫二线治疗的非小细胞肺癌患者均无需进行PD-L1表达的检测。
临床上，免疫治疗起效人群临床上观察的一般特征包括：一般状态评分较好的患者的获益较一般状态评分差的更显著（CheckMate研究显示PS2分的患者疗效显著劣于整体人群）；免疫系统功能好的比丧失免疫能力的患者好（如经常使用激素的患者）；在使用时间上，早用比晚用好。一般情况下，临床医师会严格按照适应证去选择免疫治疗的患者，但是真实世界的复杂性决定了治疗模式的个体化，尽管既往的研究显示PS≥2分的患者很难从免疫治疗中获益，并且免疫治疗起效时间和化疗时间相当，但是对于该患者，PS4分时选择免疫治疗，并且肿瘤相关症状体征在短时间内得到明显缓解，算是免疫治疗相当成功的案例，但是其临床重复性如何，还有待高级别循证学证据的证实，临床上超适应证使用免疫治疗应该十分谨慎。
由于免疫治疗作用机制的原因，部分患者在免疫治疗的过程中会出现免疫相关不良事件，并且为多系统性，其中就包括免疫相关性甲状腺功能减退，因此免疫治疗的过程中需要密切