肺原发性淋巴瘤发病率非常低，仅占所有淋巴瘤的0.4%~1%，黏膜相关淋巴组织边缘区B细胞淋巴瘤（marginalzoneBcelllymphomaofmucosaassociatedlymphoidtissue，MALToma）是其中最常见的病理亚型，占所有肺淋巴瘤的45C-50%，占全身MALToma的12%左右。现介绍3例肺MALToma患者的病理临床资料探讨该病的诊断方法并与多种肺淋巴组织增生病变相鉴别。
1资料与方法
1.1临床资料
病例1，女，64岁。常规体检，胸部CT发现左肺上叶软组织肿块，病灶边缘见小毛刺，考虑：左肺上叶周围型肺癌可能性大。自发病以来，偶有胸闷、胸痛，无其他阳性体征。体格检查未见异常。
病例2，男，45岁。8个月前开始咳嗽，咳白色泡沫痰、*痰，间歇性痰中带血，盗汗，乏力，并出现右胸痛，向背部放射，外院诊断为“干酪性肺炎”，抗结核治疗3个月，病情未见好转。
既往有18年吸烟史，60支/d。体检无其他阳性体征。X线示：右上肺大片模糊阴影，边界不清;各种化验检查均未见异常，行右肺上叶切除。
病例3，女，48岁。13年前发现右肺下叶有一指尖大淡薄阴影，无任何症状，以后每年复查X线片，阴影逐渐增大，3年前发展成大团片状致密阴影，同时发现左肺上叶前段及下叶背段有类似阴影。
2年前开始咳嗽、咳痰，有时下午低热（37°C~38°C）。入院时上述症状加重，常感呼吸困难，并有体质量下降。
查体：一般情况尚好。X线片示：右下肺内大片密度增高影，左肺门外上方及左下肺见模糊片影。CT及B型超声示肝脾轻度大。开胸取活组织检查两块。
1.2方法
标本经4%中性甲醛溶液固定，常规取材，石蜡包埋、切片，HE染色，光学显微镜观察。免疫组织化学米用EnVision法。抗体选用CD20、CD79a、bcl-2、Lambda、Kappa、LCA、CD5、CyclingD1、CD3、CD3、CD10、Ki-67，购自福州迈新公司，染色按说明书操作，DAB显色。
2结果
2.1大体标本病理检查
病例1，手术所见：在左上肺尖后端可触及一直径约5cm大小肿物，质地较硬，边界尚清，表面胸膜无明显皱缩。肿物切面灰白色、质细腻，其中夹杂黑色条索或小片块，边界尚清。
病例2，大体标本：右肺上叶，表面有纤维素性粘连，切面肿物占据上叶约4/5，8.5cmx4.5cm大小，边界不清，灰白色及黑色相间，中等硬度，粗糖。
病例3，活检组织，红褐色不规整形软组织两块，大小分别为3.0cmX2.0cmx1.5cm，0.3cmx0.2cmx0.2cm，质地较硬，实性，切面肺泡结构不清楚。
2.2细胞形态学检查
肺组织内淋巴组织异常结节状增生，接近其中心的肺实质破坏，但气道和血管保持完整;大片淋巴组织围绕支气管增生，其中有许多生发中心，边缘区细胞范围显著增宽，围绕生发中心，并相互融合（图1a、1b）；生发中心内星空现象几乎消失，小淋巴细胞增多，以至于完全取代生发中心内原有细胞。
此即肿瘤细胞侵入滤泡形成的“滤泡克隆化”或“滤泡植入”（图1a）；肿瘤细胞侵入支气管黏膜上皮，形成“淋巴上皮病变”（图1c），局部细胞增生形成与形态单一片块（图1d），局部可出现大细胞或淋巴浆细胞分化（图1e），出现Russell小体或大片免疫球蛋白沉积（图1f）；肿块周围肿瘤细胞沿细支气管周围、肺泡间隔向周围肺组织浸润（图1g）;肿瘤内肺组织的基本结构框架尚存。
2.3免疫组织化学检查
3例均为CD20+、CD79a+、bcl-2+、Kappa-（图1h）、Lambda+、LCA+、CD5-、CyclingD1-、CD23-、CD3-、CD10-、Ki-67+细胞分别为10%、10%?15%、约10%。
3讨论
MALToma是一种低度恶性结外淋巴瘤，年由Isaacson和Wright[2]首先提出。MALToma最易侵犯的部位是胃，许多部位如肠道、涎腺、泪腺、肺、甲状腺、胸腺、乳腺、皮肤及泌尿生殖器官等均可发生此病。
MALToma可同时累及肺和胃、食管等多个器官[3]。肺MALToma是相对少见且临床诊断困难的肺部肿瘤。
肺MALToma的发病与吸烟、反复肺部感染、自身免疫性疾病等慢性免疫系统刺激因素有关。支气管黏膜在各种抗原的刺激下引发淋巴细胞增生、浸润，这些刺激因素持续存在导致MALToma的发生。
MALToma多见于免疫功能低下的中老年人，文献报道儿童和青年人人类免疫缺陷病*感染是MALToma的一种特异致病原因。
3.1诊断
肺MALToma多有长期而缓慢进展的病史，患者无症状或表现非特异性症状，如慢性咳嗽、胸痛、胸闷、血痰、发热、体质量减轻等；影像学也缺乏特征性表现病灶可以是单个或多个，肿块位于中心或边缘，病灶密度变化各异。根据影像和症状，临床上常将肺MALToma诊断为癌。
本组3例被长期误诊、误治或不能明确诊断，反映了该病临床诊断困难，也印证了肿瘤治疗必须依据病理学而不是仅靠影像学和临床症状。
病理形态学是确诊该病的关键，结合相关文献和我们的经验，肺MALToma常可见到的组织学表现有：宽度增大、形态单一的边缘区淋巴细胞围绕生发中心；两个或多个生发中心间的边缘区细胞融合；“滤泡克隆化”；“淋巴上皮病变”。
不经常出现的组织学表现有：与生发中心不相关的形态单一的淋巴细胞片块；出现细胞的多形性，可以是局灶性也可以是大范围大细胞转化；出现淋巴浆细胞转化，特别是在肿瘤组织与正常肺组织交界处；Russell小体或免疫球蛋白沉积。
对诊断有帮助的参考性指标为中老年人、慢性和长期的病史、影像学检查。据文献报道，AP12-MALT1融合基因是肺MALToma中最常见的染色体异常，检出率为30%~39%，可用于检测形态学难以诊的病。
免疫组织化学方面，肺MALToma与一般B细胞淋巴瘤不同之处是Ki-67阳性率较低，为10%左右，CD5+的脾脏边缘区淋巴瘤比较多见，肺CD5+的MALToma也偶有报道，但本组3例均为阴性。
3.2鉴别诊断
肺组织有多种良性淋巴组织增生性病变，形态上与MALToma非常相似，如淋巴细胞性炎性假瘤（结节性淋巴组织样增生）、滤泡性细支气管炎、淋巴细胞性间质性肺炎。
与MALToma最重要的鉴别点是这些病变内增生的淋巴滤泡，其生发中心内星空现象明显，边缘带薄而不均，无融合，滤泡之间为多种类型的慢性炎细胞，也无滤泡植人和嗜表皮现象，基因重排为多克隆。
具体鉴别诊断如下：
（1）MALToma:中老年人多见，多见单个病灶，2个以上病灶少见；影像学特征为单个或多个致密的实变影;病理组织学特征为形态单一的小淋巴细S包弥漫或围绕生发中心分布，有滤泡植人、淋巴上皮病变现象；临床表现为症状常不明显或非特异症状。
（2）淋巴细胞性炎性假瘤（结节性淋巴组织样增生）：中老年人多见，多见单个病灶，2个以上病灶少见；影像学特征为单个结节或浸润成局限性实变，边缘清楚，出现淋巴结肿大往往提示本病恶变的可能性。
病理组织学特征为不同视野呈不同的变化。Russell小体和反应性增生的滤泡可以很显著。滤泡间浸润细胞各式各样。边缘带薄而不均，可见到肉芽肿、巨细胞、多样化的疤痕、坏死。
临床表现为少数患者在病变部位先前有肺炎史。多数患者无临床症状，或仅有轻度咳嗽和胸痛。一般病程较长，确诊后可数年无变化。
（3）滤泡性细支气管炎：多发于儿童期，从婴幼儿到青春期；影像学特征为弥漫性病变，两肺弥漫性小结节或网状阴影，伴有胸腔内淋巴结肿大；病理组织学特征为弥漫分布于细支气管周围的淋巴滤泡增生，伴间质淋巴细胞浸润；临床表现为反复患有肺炎，经常咳嗽、呼吸急促等非特异性症状。
（4）淋巴细胞性间质性肺炎：发病年龄1-72岁，多数在40~59岁之间，好发于免疫力低下的人群;影像学特征为弥漫性病变，肺纹理增加或网点状阴影，可见结节影，晚期发展为肺间质纤维化时呈蜂窝肺；病理学特征肺质，要是肺内有成的淋巴细胞弥漫性浸润，夹杂少量浆细胞和组织细胞，有时可见生发中心;临床表现为起病缓慢，常见咳嗽、呼吸困难及体质量下降等非特异性症状。
大部分肺MALToma在以前被认为是肺炎性假瘤，两者有非常相似的形态学和流行病学表现。淋巴瘤可继发于这三种病变。因此临床上凡遇到肺部淋巴组织增生性病变不能明确诊断的，病灶能够切除和患者能承受手术的，应该尽早手术切除。
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