作者：袁立功毛友生
来源：中华肿瘤杂志,,41(4):-.
摘要
食管癌因其恶性程度高、预后差，已经成为全球恶性肿瘤相关死亡的第6位主要原因。近几十年来，尽管食管癌的诊断和治疗取得了长足进步，新技术和新器械的使用以及新辅助治疗的应用显著改善了食管癌的治疗状况，但食管癌患者的5年生存率仍停留在较低水平。常见临床病理因素如原发肿瘤、区域淋巴结和远处转移以及食管癌病灶的纵向切缘情况、淋巴管侵犯和周围神经侵犯均被证实为食管癌预后的重要预测因子。环周切缘对于食管癌预后的预测价值仍然存在争议，食管癌环周切缘阳性的准确定义也具有争议。
食管癌恶性程度高，预后差，已经成为全球恶性肿瘤相关死亡的第6位主要原因[1]。年全球新发食管癌病例约45.58万人，年死亡人数约40.2万人[1]。食管癌的2种主要病理类型是鳞状细胞癌和腺癌，在食管癌高发地区，尤其是我国中北部地区，90%的食管癌是鳞状细胞癌[1]。尽管近几十年食管癌的诊断和治疗取得了长足进步，新技术和新器械的使用以及放化疗的应用显著改善了食管癌的治疗状况，但食管癌5年生存率仍不理想，由于大多数食管癌患者在确诊时已为中晚期，故国内外食管癌5年总体生存率仍20%[2,3]。
由于食管癌的高发病率和高死亡率，国内外研究者们进行了大量研究工作，以寻找更好的分期方式、早期诊断和治疗方法[4]。目前，以手术为主的综合治疗仍然是食管癌治疗的最佳治疗方式[5]。有研究显示，食管癌的预后与T、N、M分期密切相关；此外，食管癌病灶的纵向切缘情况、淋巴管侵犯、周围神经侵犯也被证实为食管癌患者预后的重要预测因子[6]。手术仍然是食管癌治疗的最有效和最重要的方式，手术切缘是否干净是影响食管癌术后局部复发和长期生存的重要因素[3]。因此，评估手术切缘是否干净彻底非常重要，年国际抗癌联盟在肿瘤分期之外引入了肿瘤切缘R分类的概念[7]。其中R0为切除后显微镜下无肿瘤细胞残留，R1为显微镜下有肿瘤细胞残留，R2为肉眼可见有肿瘤残留。有研究显示，食管癌纵向切除的远端切缘和近端切缘阳性患者较切缘阴性患者表现出更高的局部复发率和更低的长期生存率[8,9]。但食管环周切缘对于食管癌患者预后的影响和预测预后的价值仍然存在争议。直肠癌环周切缘对于直肠癌术后局部复发率和和长期生存率具有重要预测意义，并且已经成为判断直肠癌患者术后是否需要行放疗或化疗的重要判断依据。借鉴于此，食管癌环周切缘的概念于年由Sagar等[10]引入食管癌外科领域。
一、食管癌环周切缘阳性定义目前，食管癌环周切缘阳性较为广泛接受的定义有两个，其中一个由英国皇家病理学协会(RoyalCollegeofPathologists,RCP)提出，将食管癌环周切缘阳性定义为距环周切缘1mm找到肿瘤细胞；另外一个由美国病理家协会(CollegeofAmericanPathologists,CAP)提出，将食管癌环周切缘阳性定义为在环周切缘处找到肿瘤细胞。RCP将1mm作为界限是因为癌细胞距离外科切缘1mm以内，与癌细胞距离外科切缘1mm直肠癌患者比较，两者预后的差异有统计学意义[11]。英国学者将该标准沿袭用于食管癌环周切缘，两种标准一直存在争议，部分学者认为，采用RCP标准更有利于判断预后[12,13,14]；部分学者认为，CAP标准优于RCP标准[15,16]。也有研究显示，将同一样本下的患者分别按照两种定义进行分组，CAP定义下环周切缘阳性对食管癌患者的预后有预测价值，而RCP定义中，环周切缘阳性和环周切缘阴性患者在局部复发率、总生存率方面差异无统计学意义[15,16]。目前，大多数采用CAP标准较RCP标准更有利于判断预后[17]。Rao等[18]结合两种环周切缘标准将患者进一步分为环周切缘处、距离环周切缘0.1～1mm、距离环周切缘1mm，结果显示，距离环周切缘0.1～1mm和距离环周切缘1mm患者在总生存率方面差异无统计学意义；而将环周切缘处瘤细胞阳性与距离环周切缘0.1～1mm瘤细胞阳性患者合并为一组，与距离切缘1mm瘤细胞阳性患者比较，总生存率和无病生存率差异有统计学意义。这提示将1mm作为环周切缘阳性截点可能是合理的。
二、食管癌患者的临床病理特征和环周切缘的关系1．T分期：
环周切缘为肿瘤浸润最深处与外科切缘间的最短距离，在直肠癌中，环周切缘与直肠癌浸润深度密切相关，可作为直肠癌局部复发、远处转移和生存率的预测指标和危险因素之一，为选择性放化疗提供依据。与直肠比较，食管缺乏完整的浆膜。食管壁分为4层，即黏膜层、黏膜下层、肌层和纤维膜。在第8版食管癌TNM分期中，T分期分为T1～T4，其中T1为肿瘤侵犯黏膜固有层，黏膜肌层或黏膜下层；T2为肿瘤侵犯固有肌层；T3为肿瘤侵犯外膜；T4为肿瘤侵入局部结构。
在保证手术质量的前提下，食管癌环周切缘阳性仅可能见于T3期及以上的患者，对于T1～T2期等肿瘤浸润较浅的食管癌，肿瘤未侵及食管外膜，环周切缘阳性更多地被认为是肿瘤残留，未达到根治性切除。因此，环周切缘阳性对于T3期食管癌患者预后的预测和治疗指导最有价值。在T3期食管癌根治术后的患者中，CAP标准下环周切缘情况被证实是食管癌根治术后患者的独立预后因素[15,16]。CAP和RCP标准环周切缘阴性者均较阳性者存在明显的生存优势[19,20]。多数研究将所有T分期与食管癌环周切缘情况联合进行多因素分析[21,22]，虽然环周切缘情况也被证实为食管癌根治术后患者的独立预后因素，但其结果势必存在选择偏倚。因此，有学者认为，环周切缘应为评估食管癌预后的重要因子，且需要联合环周切缘情况和肿瘤T分期进行预后评估和指导术后选择性放化疗[21]。对于T4期食管癌，肿瘤已经侵及临近组织，为达到环周切缘阴性，往往需要扩大手术切除范围。而食管走行较长，周围有心脏、大血管、气管等重要组织结构，难以牺牲以达到环周切缘阴性的目的，且会带来手术风险和术后并发症的增加。有研究显示，同步放化疗可以显著降低环周切缘阳性率，提高肿瘤完整切除率[9,14]。因此，对于T4期食管癌患者，可以采取术前同步放化疗以降低环周切缘的阳性率，避免过多切除食管周围重要组织带来的并发症和手术难度增加。
2．淋巴结转移：
第8版食管癌TNM分期依据淋巴结转移数目对预后的影响，将N分期改为依据淋巴结转移数目来确定，分别为N0(无淋巴结转移)、N1(1～2枚淋巴结转移)、N2(3～6枚淋巴结转移)和N3(≥7枚淋巴结转移)[23]。淋巴结转移的数目不同，术后5年生存率也不尽相同。有研究显示，无淋巴结转移患者术后的5年生存率为71.9%，转移淋巴结数为1～2枚的患者为55.7%，3～6枚的患者为35.2%，≥7枚的患者5年生存率为15.2%[24]。淋巴结转移情况明确影响食管癌患者的预后且已经成为决定食管癌术后是否行放化疗的重要判断依据。淋巴结比率(lymphnoderatio,LNR)为阳性淋巴结数目与切除淋巴结总数的比值。有研究显示，LNR0.2患者的预后有明显优势[25]。有研究显示，环周切缘对食管癌的预后价值仅限于一定的LNR。T3期环周切缘阴性，LNR≤25%患者的预后相对较好，而对于LNR25%的环周切缘阴性和阳性患者，无论采用CAP还是RCP定义，患者的预后均较差[12,16,22]。有研究显示，食管癌患者肿瘤浸润深度(T分期)与淋巴结转移率呈正相关[26]。而T分期影响食管癌环周切缘预测患者预后的价值。因此，评价食管癌环周切缘的预后与淋巴结转移之间的关系涉及的因素复杂，需要严谨的研究设计，需要控制患者的T分期、手术方式、淋巴结清扫范围和数目，切除标本的处理也应有统一的标准。但从病理组织学观点来看，想同时准确地评价淋巴结转移和环周切缘情况似乎是矛盾的，尤其是在术后从食管癌切除标本上分离淋巴结时，有可能破坏环周切缘，使环周切缘的评估失去意义。因此，研究食管癌淋巴结转移和环周切缘的关系是一项浩繁的系统性工作，相关标准亟须规范。
3．新辅助治疗：
与单纯手术治疗比较，新辅助放化疗(neoadjuvantchemoradiotherapy,nCRT)可以显著提高食管癌患者的局部控制率和长期生存率[25,27,28]。nCRT可诱导25%～35%的食管癌患者产生完全的肿瘤学应答，并显著提高R0切除率[29,30]。目前，新辅助放化疗联合手术治疗被越来越多地应用于食管癌的治疗中。Sujendran等[14]首先报道了新辅助治疗可以降低T3期食管癌患者的环周切缘阳性率，在术后病理证实为T3期的例食管癌患者中，89例证实为环周切缘阴性，56例环周切缘阳性，所有患者的近端和远端切缘均为阴性。47例患者行单纯手术治疗，88例患者先行2个周期的新辅助治疗(顺铂＋氟尿嘧啶)＋手术治疗。单纯手术治疗的47例患者中，26例(55%)证实为环周切缘阳性，新辅助治疗＋手术治疗的88例患者中，27例(31%)证实为环周切缘阳性。说明环周切缘是食管癌患者预后的独立预测因子，新辅助治疗可以降低T3期食管癌环周切缘的阳性率。对于接受新辅助治疗的食管癌患者，环周切缘为食管癌患者预后的独立预测因子[18,31,32]。有研究显示，对于接受新辅助治疗的食管癌患者，环周切缘是食管癌患者预后的独立预测因子[33]。也有研究显示，环周切缘对于接受新辅助治疗食管癌患者的预后，并无预测价值[19]。新辅助治疗后，环周切缘阳性患者的预后较阴性患者差，新辅助治疗可以降低食管癌环周切缘阳性率，增加长期生存率，降低局部复发率，可能是由于其可以提高肿瘤的R0切除率。
三、环周切缘阳性对食管癌患者术后局部复发和长期生存率的预测价值食管癌患者术后局部复发很常见，40%～50%的局部复发与局部因素有关[34]。复发时间多发生在术后早期(中位时间为10个月)，且导致几乎所有患者的快速死亡(中位生存时间为4个月)[34]；食管癌环周切缘阳性患者的局部复发率增加[10,21,35]。Pultrum等[21]对98例食管癌患者进行分析，45例(46%)出现局部复发，复发时间为3.7～78.7个月，中位复发时间为15.3个月。距手术的时间(P＝0.2)、手术方式(P＝0.83)和肿瘤病理学类型(P＝0.)与肿瘤局部复发均无关，环周切缘阳性患者与切缘阴性患者比较，其局部复发率更高，复发时间更早，瘤细胞阴性环周切缘1mm是环周切缘预测食管癌局部复发的最佳截点。Chao等[36]研究结果显示，在食管癌新辅助放化疗后，对于肿瘤细胞位于切缘处和距离切缘≤1mm的患者，其复发率高于距离切缘1mm者，分别为42%、37%和21%(P0.05)，且距离手术复发时间也相应缩短，均数分别为、和d(P0.05)。
总体而言，在总生存时间和无瘤生存时间方面，食管癌环周切缘阴性者较阳性者表现出不同程度的生存优势[7,9,10,12,13,16,21,22,28,32,36]。有研究显示，无论是采用CAP标准还是RCP标准，环周切缘阳性者较切缘阴性者的3、5年死亡率均显著升高。同时，CAP标准较RCP标准显示出更高的预测价值[17]。
综上所述，环周切缘阳性是食管癌不良预后的重要因素。RCP借鉴直肠癌环周切缘的定义将肿瘤浸润最深处与外科切缘间距离1mm定义为食管癌环周切缘阳性；而CAP将食管癌环周切缘阳性定义为环周切缘处找到肿瘤细胞。目前，食管癌环周切缘阳性的准确定义仍然存在争议，有研究显示，CAP标准下环周切缘阳性对患者的预后和局部复发预测更有价值[17]。
近年来，随着对肿瘤生物学行为和临床预后因素了解的增加，有很多学者提出，应对目前的TNM分期进行调整，因为有许多被科学研究证实的预后因素未被纳入食管癌患者预后的评价体系[37,38,39]。因此，未来对食管癌预后评价体系的调整可能不可避免。有研究显示，环周切缘是食管癌预后的独立预测因素[10,11,12,13,15,16,19,21,22]，但在目前的食管癌预后评价体系中，食管癌环周切缘的价值并未受到重视[21]。
有学者建议，应将环周切缘纳入食管癌预后评价体系，且应联合环周切缘情况与肿瘤T分期进行预后评估和指导术后选择性放化疗，以获得更好的治疗效果；至少应将环周切缘纳入肿瘤切缘R分级中，作为除近端切缘和远端切缘之外的评价手术切除是否彻底的因素[21]。
目前，食管癌环周切缘阳性的准确定义及其对食管癌患者预后的指导价值仍需进一步探索。评价食管癌环周切缘阳性与预后之间的相互关系涉及的因素复杂，需要严谨的研究设计，需要控制研究患者的T分期、手术方式、淋巴结清扫范围和数目，排除混杂因素。食管癌标本的处理方法对于判断环周切缘是否阳性具有重要影响，切除标本的处理也应有统一的标准。
目前，我院病理科还未将食管癌环周切缘情况纳入常规病理报告，在环周切缘情况对于食管癌预后的影响研究方面仍处于空白状态。目前，我院每年行食管癌根治术患者均在例以上，我们认为，为达到环周切缘阴性而切除食管周围重要组织结构代价较高，其风险获益需要进一步评估。此外，在食管癌手术中，为达到环周切缘阴性而切除部分纵隔胸膜似乎是可行的，以后可以考虑将其作为影响因素之一纳入研究。
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三、呼吸系统疾病
1.慢性支气管炎
（1）概念及病理改变
慢性支气管炎是以长期咳嗽、咳痰或喘息为主要症状，临床以每年持续3个月，连续两年以上者诊断为慢性支气管炎。病理改变包括黏膜上皮损伤，黏液腺肥大、增生、分泌功能亢进，支气管壁见大量慢性炎症细胞浸润，中小型支气管的软骨发生变性、萎缩、钙化甚至骨化。
（2）病理临床联系
临床以长期咳嗽、咳痰或伴喘息为主要症状，一直有多量粘液痰，继发感染时咳痰为*色，长年反复发作者可有心力衰竭。
2.肺气肿
（1）概念及病理改变
是指呼吸性细支气管远端的末梢肺组织过度充气和膨胀而呈持久性扩张，使肺组织弹性减弱，含气量过多的一种病理状态，慢性支气管炎是引起肺气肿的常见原因之一；病理变化包括肺体积增大，肺泡呈弥漫性高度扩张。
（2）类型和对机体的影响
分类：肺泡性肺气肿，又称阻塞性肺气肿；间质性肺气肿。
对机体影响：患者除咳嗽、咳痰外还可有呼气性呼吸困难、气促、胸闷、发绀等缺氧症状。
3.大叶性肺炎
（1）病理变化
典型发展过程可分为充血水肿期、红色肝样变期、灰色肝样变期和溶解消散期。
（2）并发症
中*性休克、败血症、肺脓肿及脓胸、肺肉质变。
4.小叶性肺炎
（1）病理变化
两肺散在分布实变灶，以背侧和下叶病灶较多。
（2）并发症
婴幼儿和老年人可并发心力衰竭呼吸衰竭、脓*血症、肺脓肿及脓胸、支气管扩张等。
5.肺硅沉着病（矽肺）
（1）病理变化
硅沉着病的基本病变时肺组织内硅结节形成和肺弥漫性间质纤维化，硅结节是硅沉着病的特征性病变。
（2）并发症
肺结核、肺源性心脏病、肺气肿等。
6.肺癌
（1）病理类型和病理变化
肉眼类型包括中央型肺癌、周围型肺癌、弥漫型肺癌，组织学类型包括鳞状细胞癌、腺癌、小细胞癌和大细胞癌。
（2）扩散与转移
直接蔓延：中央型肺癌直接侵及纵隔、心包，或沿支气管向对侧肺蔓延，周围型肺癌可侵犯胸膜。
转移：肺癌发生转移较早且较多见，血道转移最常见于脑、骨、肾上腺和肝。
7.急性呼吸窘迫综合征
（1）概念、病因及机制
急性呼吸窘迫综合征是指全身遭受严重创伤、感染及肺内严重疾患时出现的一种以呼吸窘迫和低氧血症为特征的急性呼吸衰竭综合征。
（2）病理变化
大体表现为双肺肿胀，湿润，可有散在出血点或出血斑，肺泡上皮弥漫性损伤。
四、消化系统疾病
1.消化性溃疡
（1）病理变化
肉眼下溃疡多为一个，圆形，边缘整齐，常深达肌层；光镜下可见溃疡底部由黏膜侧到浆膜面依次为渗出、坏死、肉芽组织和瘢痕组织四层结构。
（2）并发症
幽门梗阻、穿孔、出血、癌变。
2.病*性肝炎
（1）基本病理变化
肝细胞变性和坏死、炎细胞渗出、增生性反应。
（2）临床病理类型及病变特点
普通型肝炎肉眼见肝脏肿大，组织学见肝细胞胞质疏松化和气球样变、肝细胞嗜酸性变和嗜酸性小体形成为主，坏死病变较轻。
急性普通肝炎病程持续半年以上即为普通型肝炎，可分为轻度慢性肝炎、中度慢性肝炎和重度慢性肝炎。
重型病*性肝炎是最严重的一型病*性肝炎，可分为急性重型和亚急性重型两类；急性重型肝炎病理变化为肝脏体积明显缩小，肝细胞坏死严重而广泛，从小叶中央开始向四周扩展呈弥漫性性片状坏死；亚急性重型肝炎病理特点是大片的肝细胞坏死，同时出现肝细胞结节状再生。
3.门脉性肝硬化
（1）病因
肝硬化根据病因可分为门脉性、坏死后性、胆汁性、酒精性和寄生虫性等，其中最常见的是门脉性肝硬化。
（2）病理变化
肝细胞反复坏死再生，正常小叶结构被破坏，由增生的纤维组织将再生之肝细胞结节分割包绕形成大小不等、圆形或椭圆形的肝细胞团，称为假小叶。
（3）病理临床联系
门脉高压症、肝功能障碍等。
4.食管癌、胃癌和大肠癌
（1）食管癌
食管癌由食管黏膜鳞状上皮或腺体发生，食管癌以中段最多见，中晚期后患者可出现进行性吞咽困难等；
食管癌肉眼类型有髓质型、蕈伞型、溃疡型和缩窄型；组织学类型有鳞状细胞癌（最多见）、腺癌和小细胞癌。
（2）胃癌
胃癌是我国最常见的恶性肿瘤之一，好发部位为胃窦部；
早期胃癌为局限于黏膜及黏膜下层的胃癌，肉眼可分隆起型、表浅型和凹陷型；
进展期胃癌的肉眼类型包括息肉型、溃疡型和浸润型；
胃癌组织学类型常见管状腺癌和黏液癌（印戒细胞癌）。
（3）大肠癌
病理变化：肉眼类型可分为息肉型、溃疡型、胶样性和浸润型；组织学类型包括管状腺癌和黏液癌。大肠癌分期常用Dukes分期。
5.原发性肝癌
肝癌的肉眼分型分为巨块型、多结节型、弥漫型。肝癌的组织学类型分为肝细胞癌、胆管细胞癌、混合细胞型肝癌。
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