背景：肺结节影像学特征广泛用于良恶性肺结节的鉴别。
目的：明确基线低剂量CT筛检临近脏层胸膜（CP-NCN）的实性非钙化结节的发病率，并确定良性结节的关键影像学特征。
方法：此研究对-年西奈山早期肺和心脏行动计划筛查队列中的名受试者基线低剂量CT扫描进行了回顾性研究。纳入具有一个或多个平均直径在3.0-30.0mm的实性CP-NCN。详细评估每个CP-NCN的大小，位置，形状（扁圆形，椭圆形或半圆形[LOS]；三角形；多边形；圆形；或不规则形状），边缘（光滑或不光滑）以及对肋膜胸膜的附着（宽或窄）。详细记录了CP-NCN半径10mm以内的肺气肿和纤维化的表现。使用多因素logistics回归分析和人工少数类过采样法。
结果：例符合纳入条件的患者（平均年龄，62±9；例女性）中有枚实性CP-NCNs，其中例（99.0%）为良性，9例（1.0%）为恶性。多因素分析结果表明，可以将五类形状合并为三类形状（LOS和/或三角形；圆形和/或多边形；不规则形状）；胸膜附着并不是具有统计学显著性的独立预测因子（OR1.24;P=.70）；大小与形状（OR，0.73；P=.）和边缘（OR，0.80；P=.）有显著的交互作用。所有例小于10.0mm，LOS或三角形且边缘光滑的CP-NCN均为良性。
背
景
用于高危人群肺癌早期检测的低剂量CT筛查已在美国获准报销，并在全国范围内实施。为了最大限度地发挥低剂量CT筛查的益处，需要有效的管理方案，将两轮筛查之间不必要的工作降至最低，同时仍能识别早期小肺癌。人们已经做出了广泛的努力来鉴别肺结节的良恶性。这种区分首先基于在临床护理(1，2)和筛查(3)环境中获得的胸部X线片的特征，然后从20世纪80年代开始，基于胸部CT表现(4-6)。随着低剂量CT筛查的批准，这些努力有了一定的回报。最初的标准是以大小为基础的，就像早期肺行动计划项目方案中使用的那样(7)，然后增加结节的一致性(8)；随着筛查研究出现更多的证据，这些标准被更新(9，10)。
来自长野县筛查研究的数据(11)显示，肺结节呈多边形，边缘光滑，提示良性(12，13)。后来，约占肺结节20%的肺周围结节(PFN)被确认为良性(14-18)。PFN被定义为附着或靠近裂隙的固体均质结节，具有豆状、椭圆形或半圆形(LOS)或三角形且边缘光滑。一些指南指出，直径小于10mm的PFN应该推荐进行1年随访，而不是用于更直接的检查(19-22)。虽然可以假设具有相似特征的肋膜上附着的结节具有类似的良性率，但美国放射学会肺部CT筛查报告和数据系统委员会指出，他们需要收集更多的证据，然后才能对以肋膜为基础的结节提出建议(22)。
我们的目标是在西奈山早期肺和心脏行动项目中确定平均直径在3.0mm到30.0mm之间的低剂量CT肋膜上附着的实性非钙化结节(CP-NCNs)的发病率，并确定有助于区分良、恶性CP-NCNs的特征，并制定适当的随访建议。
方
法
这项回顾性研究的参与者是在至年签署同意书的所有西奈山早期肺心行动项目参与者(n=)中确定的。这项研究得到了机构审查委员会的批准，并符合“健康保险可携性和责任法案”。参与者在过去3年中没有接受CT检查，并且是：(A)无症状，(B)40岁或以上，(C)现在和以前吸烟者以及从不吸烟者，有职业性或二手烟暴露，(D)从未被诊断为肺癌，以(E)适合接受胸部手术。如果之前诊断出肺癌以外的其他癌症，那么参与者如果在登记前5年或更长时间接受过治疗就有资格。西奈山早期肺和心脏行动项目数据库中的其他异常(主动脉瓣钙化、肝脏脂肪变性和肾上腺增大或肿块)在其他地方也有报道(23-25)。在基线登记时记录的是性别、年龄、吸烟史和自我报告的合并症。基线低剂量CT解释是由经验丰富的委员会认证的主治胸部放射科医生进行的，他在西奈山早期肺和心脏行动项目数据库中记录了结节的位置、大小和到胸膜的距离。根据国际早期肺癌行动计划协议(26)进行检查，并记录肺癌的干预和诊断。一位有18年经验的数据科学家(R.Y.)搜索了西奈山早期肺和心脏行动计划数据库，在名参与者中发现了名参与者，据报道，他们有一个或多个非钙化结节，距离胸膜0毫米。复查后排除Cp-NCNs直径小于3.0mm的例，Cp-NCNs直径大于30.0mm的6例，不符合CPNCN标准的结节例。剩下的名参与者有个实心CP-NCNs，平均直径在3.0mm到30.0mm之间(图1)。
图1名在基线低剂量CT上有一个或多个肋膜附着性非钙化结节(CP-NCNs)的筛查参与者的识别过程流程图。MS-ELCAP=西奈山早期肺心行动计划。
（一）CT图像
使用多排CT扫描仪(HiSpeedAdvantage，LightSpeed；GEHealthcare，Waukeha，Wis和SomatomDefinitionFlash；西门子Healthineers，Erlangen，德国)在一次屏气中从肺尖到上腹部，在不使用静脉造影剂的情况下，在最大限度吸气的情况下，在kVP或更低的条件下进行基线低剂量CT扫描。CT重建层厚≤1.25mm。
（二）基线低剂量CT图像的图像评价
基线低剂量CT扫描由一位放射科医生(Y.Z.，有8年胸部放射学和2年肺癌筛查经验)复查，他对临床信息和最终诊断是盲目的，在图像存档和通信系统工作站(GEHealthcare)上使用肺(宽度，Hu；水平，Hu)和纵隔(宽度，Hu；水平，35Hu)的窗口设置。与胸膜的距离由从垂直于胸膜的结节(27)的最短直线定义(图2，A和B)。如果结节本身没有触及肋骨胸膜，则排除有细小线形间隔延伸至胸膜的结节(图2，B)。
图2：图像显示与肋膜相连的实性非钙化结节(CP-NCN)和非CP-NCN。A、低剂量CT扫描实体型CP-NCN(箭头)，距肋膜0mm。还给出了示意图。B、低剂量CT图像提示非CP-NCN，因为结节(箭头)到相邻肋膜的距离大于0mm，即使有细小的线形间隔延伸到胸膜也是如此。(2)低剂量CT图像提示非CP-NCN，因为结节(箭头)到相邻肋膜的距离大于0mm。还给出了示意图。请注意，d表示从胸膜到胸膜的距离，定义为从结节到肋骨胸膜绘制的最短垂直线的长度。
每个CP-NCN对应一名放射科医生(Y.Z.)。确定胸膜附着的大小、形状、边缘、类型，以及在CP-NCN半径10毫米范围内是否存在实质性肺气肿或纤维化。
大小为最大长度和最大宽度的平均值，与轴位图像上显示CP-NCN最大面积的长度垂直(26)。
形状分为五种类型：(A)圆形(宽度除以长度大于0.66)(图3，A[7])；(B)豆状(扁豆状)(图3，B[16])；椭圆形(宽度除以长度小于0.66[7])，或半圆形(向肺凸起，有宽阔的胸膜附着物，这里简称LOS)(图3，C[15])；(C)三角形(三角)(图3，D[16])；(D)多边形(结节与肺的边界为直或凹[如梯形、矩形或五边形])(图3，E[12])；或(E)不规则(CP-NCN不符合任何其他形状的标准)(图3，F)。
图3：CT扫描和相应的图表显示肋膜上附着的非钙化结节(CP-NCNs)的形状(箭头)。结节A呈圆形，宽度除以长度大于0.66；B呈豆状，呈扁豆状；C呈半圆形，向肺凸起，有宽阔的胸膜附着；D呈三角形，呈三角状；E呈多边形，与肺的边界呈直线和凹形；F呈不规则形，A-E中给出的形状均不适用。
边缘被定义为光滑(尖锐而明显)或不光滑(不规则或轮廓突然隆起[28]，或从CP-NCNs[29]延伸出的多条细线状链)。
胸膜附着的类型使用CP-NCN沿胸膜的长度和其沿结节的长度来确定(图4)(14，30)。如果沿胸膜的长度除以沿结节的长度至少为0.5，则胸膜附着的类型被归类为宽型胸膜附着。如果沿着胸膜的长度除以沿着结节的长度小于0.5，附件就被归类为狭窄。
图4：图像显示胸膜附着类型的确定。在轴位低剂量CT图像上测量结节与胸膜接触的最大长度(实线)和结节的最大长度(虚线)。当结节与胸膜接触长度除以结节长度大于0.5时，附件A为宽；若结节与胸膜接触长度除以结节长度小于0.5时，B为狭窄。
CP-NCN半径10mm范围内存在实质性肺气肿或纤维化的判定如下：如果CP-NCN半径10mm范围内的肺实质具有低密度区域，则判定为存在肺气肿。如果出现网状改变，则表现为纤维化。
（三）统计分析
分析由两位数据科学家(R.Y.，有18年工作经验，N.Y.，有4年工作经验)进行，以识别良性CP-NCNs的特征。
分类变量概括为频率和百分比；连续变量概括为正态分布数据的6个标准差或非参数数据的中位数和四分位数范围。用Shapiro-Wilk检验对连续变量进行正态分布评估。对分类变量进行x2检验或Fisher精确检验，比较良、恶性CP-NCNs的特征差异。对参数和非参数连续变量采用学生t检验或Wilcoxon秩和检验。根据研究方案每年对所有参与者进行随访。癌症诊断和/或死亡日期和原因是从参与者的医生、家庭成员或两者处获得的。为了验证和丢失随访，搜索了国家死亡指数(NationalDeathIndex)。随访时间从基线CT到肺癌诊断日期、死亡日期或年12月31日(以先到者为准)计算。
针对肺癌患病率低造成资料不平衡的问题，采用综合少数过抽样技术，并进行多变量Logistic回归分析。确定优势比和相应的95%置信区间(CI)。为了通过大小评价CP-NCN的形状、边缘和亲和性之间的交互作用，模型中包含了形状*大小和边缘*大小的交互作用项。采用Firth惩罚最大似然估计法。为了防止多重比较试验中I类错误率的膨胀，采用Tukey-Kramer方法计算了用于比较所有可能的形状成对差异的调整后的P值。P0.05被认为是有统计学意义的差异。使用最终的多变量Logistic回归模型计算预测的良性概率。所有分析均使用SAS软件(版本9.4；SASInstitute，Cary，NC)和R软件(版本3.6.3；奥地利维也纳R统计计算基金会)进行。
结
果
（一）参与者特征概述
在名筛查参与者中，名(7%)在基线低剂量CT检查时至少有一个平均直径为3.0-30.0mm的固体CP-NCN。平均年龄62.1岁68.8岁，例(60%)为女性(表1)。名参与者总共有个固体CP-NCN；个(61%)有一个CP-NCN，个(24%)有两个CP-NCN，88个(16%)有三个或更多CPNCN。9名参与者在CP-NCN中被诊断为I期肺癌，没有人有超过一个恶性CPNCN。形状、边缘、诊断和治疗的详细情况见表2。有吸烟史的人患肺癌的几率比现在吸烟者高(89%[9人中的8人]对11%[9人中的1人]；P=0.02)；从不吸烟者中没有肺癌发生。患有恶性CP-NCN的参与者吸烟的中位数年数高于良性CP-NCN患者(60.0包年vs29.5包年；P=0.)。所有名参与者的中位随访时间为7.8年(四分位数范围为3.1-16.9年)。9名恶性CP-NCN患者的中位随访时间为1.6年(四分位数范围，0.1-2.7年)，名良性CP-NCN患者的中位随访时间为7.8年(四分位数范围，3.2-17.1年)。
（二）CP-NCN特性
在例CP-NCN中，良性例(99.0%；95%CI：98.2%，99.6%)，恶性9例(1.0%；95%CI：0.4%，1.8%)。良性CP-NCNs(n=)多在3.0~5.9mm之间(例(83.7%))，部分较大(6.0~9.9mm者例(12%)，10.0~14.9mm者27例(2.9%)，15.0~30.0mm者13例(1.4%))。与良性相关的显著CP-NCNs特征是大小(P0.)、形状(P0.)和边缘(P0.)；肺叶位置(P=.14)和胸膜附着类型(P=.24)不显著。良性结节周围肺气肿的发生率低于恶性CP-NCNs(13.4%vs77.8%；P，0.)，而纤维化仅见于良性CP-NCNs(2.7%vs0%；P=0.99)。
良性结节的发生率随结节大小的增加而降低，直径3.0~5.9mm的CP-NCNs为99.7%(个；95%CI：99.1%，%)；直径6.0~9.9mm的CP-NCNs为99.1%(/个；95%CI：95.2%，%)；直径10.0~14.9mm的CP-NCNs为90%(27/30个；95%CI：69%，98%)；对于直径为15.0~30.0mm的CP-NCNs，95%CI分别为54%、96%。表3还显示良性CP-NCNs的形状从个三角形CP-NCNs中的个(95%CI:98.8%,%)下降到个LOSCp-NCNs中的个的99.7%(95%CI：98.2%，%)，下降到个多边形CP-NCNs中的个的99.0%(95%CI：96.5%，99.9%)，下降到74个圆形CP-NCNs中的73个的99%(95%CI：93%，%)，在形状上良性CP-NCNs的频率从个三角形CP-NCN中的个下降到个LOCP-NCN中的99.7%(95%CI：98.2%，%)，39个不规则CP-NCNs中34个为87%(95%CI：73%，96%)。在个边缘平坦的CP-NCNs中，个(99.7%；95%CI：99.0%，99.9%)为良性。
多因素Logistic回归分析显示，LOS形、三角形和多边形与不规则形有显著性差异，光滑边缘与非光滑边缘良性概率有显著性差异(P0.)，胸膜附着类型无显著性差异(P=0.70)(T表4)。结果显示，LOS、三角形和多边形与不规则形有显著性差异(P0.)，光滑边缘与非光滑边缘良性概率有显著性差异(P0.)，胸膜附着类型无显著性差异(P=0.70)。
多变量分析表明，大小与边缘(P=0.)和大小与形状(P=0.)之间的交互作用项显著。因此，形状和边缘的优势比取决于CP-NCN的大小，需要针对特定的特征和大小组合进行估计(表E1[在线])。与形状不规则的CP-NCN相比，LOS形患者良性的优势比随结节大小的增加而降低，6.0mmCP-NCN为30.5(95%CI：9.9，93.8)，10.0mmCP-NCN为21.6(95%CI：9.2，50.8)，15.0mmCP-NCN为14.0(95%CI：4.9，40.0)。同样，与边缘不光滑的CP-NCNs相比，切缘光滑的CP-NCNs良性的优势比为9.1(95%CI：4.4，18.9)，10.0mmCP-NCNs降至3.8(95%CI：2.0，7.1)，15.0mmCP-NCNs降至1.3(95%CI：0.5，3.5)。
表1：基线低剂量CT上CP-NCN最大的参与者的特征和每位参与者源自CP-NCN的肺癌频率
注：除特别注明外，数据均为参与者人数，括号内为百分比。COPD=慢性阻塞性肺疾病，CP-NCN=肋膜上附着的无钙化结节。*数字是平均值6标准差。?数是中位数，四分位数范围在括号中。
表E2(在线)还给出了不同形状比较的亲和性概率。除了LOS和三角形(P=0.48)和多边形和圆形(P=0.98)之外，所有的形状都有显著的不同，这表明这五种形状可以合并成三种：(A)LOS或三角形，(B)圆形和多边形，以及(C)不规则。利用这三个合并的形状类别，我们测定了个小于10.0mm的CP-NCNs中良性的频率，发现个(67.2%)的Cp-NCNs形状为LOS或三角形，边缘光滑。在名具有直径小于10.0mm的圆形或多边形的CP-NCNs的参与者中，例(98.9%)有良性CP-NCNs。3例恶性CP-NCNs分别为1例边缘不光滑的圆形CP-NCN和2例边缘光滑的多边形CP-NCNs。这些恶性CP-NCNs在基线低剂量CT扫描后20、25和32个月被诊断为I期肺癌。
表2：恶性CP-NCNs的位置、大小和特征、基线低剂量CT后的诊断时间、细胞类型和治疗。
注：AC=腺癌，CP-NCN=肋膜附着性无钙化结节，ED=EDIT，LUL=左上叶，RLL=右下叶，RUL=右上叶，SCC=鳞癌。*肺气肿和纤维化均位于结节1cm以内。?参与者在非CP-NCN中有第二个肺癌，附着在对侧肺的纵隔胸膜上。?参与者接受放射治疗而不是手术，因为他们患有多发性肺癌(LULCP-NCN的腺癌和RUL非CP-NCN的鳞癌)。
讨
论
我们的分析表明，在名登记参加筛查计划的参与者中，人在基线CT上发现了个附着在肋膜上的非钙化结节(CP-NCNs)。在个CP-NCNs中，个小于10.0mm，个CP-NCNs呈豆状、椭圆形、半圆形或三角形，边缘光滑，均为良性。根据这一证据，我们建议对这些CP-NCNs进行年度筛查，而不是更直接的处理。
李和他的同事(13)在长野筛查研究中报告了个大小为3-20毫米的固体结节。他们发现边缘光滑的椭圆形或多边形结节比其他形状的结节更容易良性，这与我们的结果相似。然而，他们没有区分CP-NCNs和肺部的其他结节。后来，荷兰-比利时随机肺癌筛查试验调查员(14)报告了名参与者，他们在基线低剂量CT和一年后每年重复的低剂量CT上有个胸膜附着结节，直径为4.6-9.8mm。没有人被发现是恶性的，这一结果与我们的相似。
Schreuder等人(31)通过使用国家肺筛查试验数据库中癌症丰富的子集评估了PFNs的读者间可变性。在个肺癌结节中，个扫描层厚2mm，；个肺癌结节中，70个平均直径5~10mm。这70个结节中有15个附着在胸膜上(特殊的胸膜附着没有报道)。这6名读者被要求将70例癌症中的每一种分类为(A)典型的PFN(豆状、三角形或多边形，位于内脏胸膜或肺裂或内脏胸膜或肺裂或其10mm以内，具有延伸的线状密度)，(B)不典型的PFN(缺少典型PFN的三个关键标准之一)，或(C)非PFN。PFN既不能有毛刺，形状不规则，也不能边缘不清晰，也不能扭曲胸膜或裂隙。6名读者中没有一人发现15个胸膜附着性癌结节符合典型PFN的标准。六位读者中的两位各发现一个符合非典型PFN标准的病例。因此，在15例胸膜附着性癌中，没有一例具有典型的PFN表现，也没有一例符合我们建立的标准，即所有小于10.0mm、LOS或三角形且边缘光滑的CPNCNs均为良性。他们的结果也与我们的一致。
我们基于个CP-NCN的建议扩展了当前的肺CT筛查报告和数据系统版本1.1(22)建议，将边缘光滑10.0mm、LOS或三角形的实性裂隙附着结节分类为第2类结节，建议随访1年。肺CT筛查报告和数据系统1.1版的建议基于个典型PFN和个非典型PFN(16个)，其中肋胸膜结节的频率未知。我们的建议与目前Fleischner对35岁以上(20，21岁)成人患者CT意外发现PFN或胸膜旁结节的建议是一致的，与我们的筛查资格标准相似，与吸烟史无关。Fleischner的建议是基于一项有个PFN的研究(15)和另一项有个典型PFN和个非典型PFN的研究(16)，其中有未指明的胸膜旁结节，他们建议不对具有三角形、椭圆形或豆状形状和平滑、锐利边缘的PFN或胸膜旁结节进行随访-即使平均大小超过6毫米或结节显示出间歇性生长。在肺癌筛查计划的背景下，我们的建议是进行为期1年的随访，每年筛查小于10.0mm的LOS或三角形且边缘平滑的CP-NCNs。这些建议也符合国际早期肺癌行动计划对登记参加年度筛查计划的参与者的建议(26)。
我们的研究有几个局限性。我们9种恶性肿瘤的数量很少，所以使用传统的多变量分析可能会导致模型过度拟合的问题。为了获得更多的洞察力，并评估每种结节特征对肺癌风险的独立贡献，我们应用了合成少数过采样技术，该技术根据现有肺癌病例的最近邻产生新的合成样本，同时对非肺癌病例进行少数采样。它产生了一个更平衡的数据集，肺癌病例的数量增加了，这些病例与原始样本中的肺癌病例相似。由于此方法创建的合成病例没有考虑多数类(非肺癌病例)，因此它可能不会缓解高度不平衡数据集中的过度拟合问题，并且可能潜在地导致更大的类混合机会。因此，我们采取了保守的方法，仅根据所有平均直径小于10.0mm、LOS或三角形且边缘光滑的基线CP-NCNs进行年度随访筛查，因为在我们的研究中所有这些病例都是良性的。另一个限制是我们将我们的评估局限于那些与肋膜有接触的CP-NCNs。这与其他定义的PFNs不同，后者包括距离胸膜1厘米的结节(31)。我们也排除了附着在纵隔和膈肌胸膜上的结节，这是很少见的。虽然可以假设这些结节的行为类似于CP-NCN，但我们认为只对这些结节进行单独研究会更好地解决这个问题。我们没有评估观察者内和观察者间的可变性。然而，我们的观察结果与其他放射科医生在两个最大的随机筛查试验中解释低剂量CT筛查的结果是一致的。我们的数据库包括肺癌风险较低的参与者，包括从不吸烟的人。然而，当只考虑高风险参与者时，结果是相同的。在未来，人工智能算法可能会减少结核表征的主观性，并将测量变异性降至最低。
综上所述，我们发现，无论胸膜附着的类型如何，在基线筛查中，低剂量CT发现的胸膜附着直径小于10.0mm、呈豆状、椭圆形、半圆形或三角形且边缘光滑的无钙化结节是良性的。建议进行年度筛查，而不是更直接的检查。
参考文献
1.KundelHL.Predictivevalueandthresholddetectabilityoflungtumors.Radiology
;(1):25–29.
2.GurneyJW,LyddonDM,McKayJA.Determiningthelikelihoodofmalignancyin
solitarypulmonarynoduleswithBayesiananalysis.PartII.Application.Radiology
3;(2):–.
3.MuhmJR,MillerWE,FontanaRS,SandersonDR,UhlenhoppMA.Lungcancer
detectedduringascreeningprogramusingfour-monthchestradiographs.Radiology
;(3):–.
4.SiegelmanSS,KhouriNF,LeoFP,FishmanEK,BravermanRM,ZerhouniEA.
Solitarypulmonarynodules:CTassessment.Radiology;(2):–.
5.ZerhouniEA,StitikFP,SiegelmanSS,etal.CTofthepulmonarynodule:acoopera-
tivestudy.Radiology;(2):–.
6.AustinJH,MüllerNL,FriedmanPJ,etal.GlossaryoftermsforCTofthelungs:
re