“银河系第三旋臂边缘的一颗蓝色星球上，碳基生物正在庆祝他们所在的行星，又在该恒星系里完成了一次公转。他们走过的路，穷尽时光，无法回头。而他们的高歌，跨过时空。他们的梦与渴望，将化为光。”
年是极不平凡的一年，可谓是百年未有之大变局。中国人民面对新冠肺炎的挑战做出了艰苦卓绝的努力。安罗替尼人也是如此，一手抓防疫，一手抓学术。最终在多个癌种上取得了丰硕的成果。下面就由笔者给大家盘点安罗替尼一年来在非小细胞肺癌、小细胞肺癌、泌尿妇科肿瘤、头颈肉瘤及消化道肿瘤的学术进展，以飨读者。
安罗替尼抗肿瘤分子机制详解
工欲善其事，必先利其器。安罗替尼(anlotinib)是我国自主研发的新型小分子多靶点酪氨酸激酶抑制剂，年CancerScience(IF=4.)和Gene(IF=2.)杂志上发表的2篇文章详细阐述了安罗替尼抗肿瘤治疗的潜在分子机制[1,2]。①安罗替尼能够强效抑制多个血管生成相关激酶和肿瘤生长相关激酶的活性。安罗替尼对血管内皮细胞生长因子受体2(VEGFR2)、血管内皮细胞生长因子受体3(VEGFR3)的抑制活性最强，对血小板衍生生长因子受体(PDGFR)和成纤维细胞生长因子受体(FGFR)通路具有强烈的抑制作用，同时对干细胞因子受体(c-Kit)也显示出了很强的抑制活性。②安罗替尼抑制相关受体的下游信号通路激活，阻断细胞增殖、迁移等多个生物学过程。③安罗替尼能够显著降低瘤体中的血管数量。
安罗替尼年学术光荣之路
美国临床肿瘤学会年会(ASCO)是世界上规模最大、学术水平最高、最具权威的临床肿瘤学会议，世界各地一流的肿瘤学专家一起分享探讨当前国际最前沿的科研成果和治疗技术。欧洲肿瘤内科学会(ESMO)是欧洲最顶级的肿瘤学盛会，中国临床肿瘤学会(CSCO)和中国肿瘤学大会(CCO)也都是世界上闻名的大会，尽管今年由于疫情原因改成了在线虚拟会议，但是安罗替尼的相关研究发现和临床试验成果依然带来了阵阵热潮。令人振奋的是，中国自主创新药物安罗替尼在八大领域非小细胞肺癌(NSCLC)、小细胞肺癌(SCLC)、软组织肉瘤与骨肉瘤、甲状腺癌、肝细胞癌、结直肠癌、卵巢癌和宫颈癌领域开疆扩土，喜获“大丰收”，共计有18项研究入选ASCO，16项研究入选ESMO，在我们国家自己的CSCO和CCO上也各入选2项研究，同时在FrontiersinOncology、ONCOTARGETSTHER等杂志上发表8篇文章。安罗替尼在世界顶级学术舞台一展中国原研药之风采，同时为癌症患者点燃了生命之光。
非小细胞肺癌(NSCLC)
安罗替尼联合多西他赛在含铂双药治疗失败后的NSCLC中进行了探索，实验组共纳入31例患者，研究组相较对照组取得明显优势，主要研究终点中位无进展生存期(mPFS)为5.3个月vs.2.3个月(表1)，客观缓解率(ORR)为26.67%vs.0%(p=0.)，疾病控制率(DCR):60.00%vs31.25%(p=0.16)。在含铂双药进展后的EGFR野生型晚期NSCLC中，安罗替尼联合多西他赛阶段性结果已展现出PFS获益的趋势，安罗替尼联合多西他赛的不良反应主要集中在中性粒细胞降低等方面，整体安全性仍可控[3]。
表1安罗替尼联合多西他赛在含铂双药治疗失败后的NSCLC中PFS对比
安罗替尼联合埃克替尼一线治疗EGFR突变阳性晚期NSCLC的多中心单臂临床研究收录于ASCO壁报。数据截止年1月7日，30例患者ORR70.0%:0完全缓解(CR)，21部分缓解(PR)；DCR96.7%:0CR，21PR，8疾病稳定(SD)(表2)。3-4级不良事件(AEs)发生率低，未发生不可预见的AEs。安罗替尼联合埃克替尼的治疗方案在未经早期治疗的晚期NSCLC患者中表现出其潜在疗效，具有耐受性良好及安全可控的特点[4]。
表2安罗替尼联合埃克替尼一线治疗EGFR突变阳性晚期NSCLC的疗效评估
此项研究持续进行，数据截止年4月30日，34例患者ORR70.6%；DCR97.1%。21例致病共突变的患者ORR80%；DCR%。安罗替尼联合埃克替尼的治疗方案在未经早期治疗的并伴有致病共突变的晚期NSCLC患者中表现出其潜在疗效[5]。文章收录于ESMO。
安罗替尼联合多西他赛的研究在ASCO上报道之后方兴未艾，中国学者在ESMO上又发表一篇壁报:治疗既往治疗过的晚期非小细胞肺癌:II期单臂研究，旨在评估安罗替尼联合多西他赛治疗既往接受含铂双药为基础化疗的晚期非小细胞肺癌的疗效和安全性。结果试验组ORR为35.0%(7/20)，DCR为95.0%(19/20)(图1)，中位PFS为4.5个月，中位OS尚未达到。不论何种组织学类型，在先前接受过治疗的晚期非小细胞肺癌患者中，安罗替尼联合多西他赛显示出较好的活性和可控的*性[6]。
图1安罗替尼联合多西他赛治疗既往接受含铂双药为基础化疗的晚期非小细胞肺癌的疗效评估
安罗替尼联合全脑放疗(WBRT)治疗非小细胞肺癌多发脑转移的II期临床研究基因突变的TKI针对有突变非小细胞肺癌患者，而脑转移的患者基因突变率较低，化疗和单纯全脑放疗疗效不佳，NSCLC多发脑转移患者何去何从。截止年4月30日，10例可评估疗效，中位iPFS尚未达到，6个月iPFS率87.5%(图2)，颅外mPFS8.7m(图3)；颅内和颅外ORR分别为60%、10%。该联合方案安全性良好，未发生颅内出血等严重并发症；安罗替尼联合全脑放疗治疗NSCLC多发脑转移患者，表现出其潜在疗效，具有耐受性良好及安全可控的特点[7]。
图2安罗替尼联合全脑放疗(WBRT)治疗非小细胞肺癌多发脑转移的iFPS曲线
图3安罗替尼联合全脑放疗(WBRT)治疗非小细胞肺癌多发脑转移的FPS曲线
中国的抗疫成果举世瞩目，中国人自己的临床肿瘤学大会(CSCO)也如火如荼。安罗替尼联合卡铂培美曲塞后安罗替尼培美曲塞一线维持治疗晚期非鳞非小细胞肺癌的初步疗效与安全性研究(ALTERL)，评估安罗替尼和培美曲塞联合治疗初治非鳞NSCLC的有效性和和安全性。3级不良反应通过停药及降剂量均可得到有效控制。无3级以上不良事件。安罗替尼联合卡铂培美曲塞后安罗替尼培美曲塞一线维持治疗晚期非鳞非小细胞癌的初步疗效显著，安全性可控(表3)。由于入组尚未完成，且随访时间不够，后续的PFS、总生存期(OS)结果值得期待[8]。
表3安罗替尼联合卡铂培美曲塞后安罗替尼培美曲塞一线维持治疗晚期非鳞非小细胞肺癌的疗效分析
另一篇壁报回顾性收集例晚期NSCLC患者均服用安罗替尼进行治疗，出现疾病进展或不良反应导致的不耐受后停止用药。主要观察终点为PFS。结论:安罗替尼耐受性良好可延长患者的PFS(表4、5)，在晚期NSCLC的治疗中发挥重要作用[9]。
表4例晚期NSCLC患者的疗效分析
表5安罗替尼联合治疗组:49例晚期NSCLC患者的疗效分析
中国肿瘤学大会(CCO)上也闪耀着安罗替尼的光芒。安罗替尼联合厄洛替尼一线治疗EGFR突变阳性晚期NSCLC的开放标签II期临床研究。试验组ORR为91.1%，DCR为%，10个月和20个月的PFS率分别为85.45%和56.75%；此方案的整体安全性可控，可能成为未来EGFR突变阳性晚期NSCLC一线治疗的潜在选择[10]。
安罗替尼联合信迪利单抗一线治疗驱动基因阴性晚期NSCLC也带来成功。安罗替尼联合信迪利单抗一线治疗驱动基因阴性晚期NSCLCORR为72.7%，DCR为%，12个月的PFS率为74.4%；此方案的整体安全性可控[11]；一项安罗替尼联合信迪利单抗对比含铂双药化疗一线治疗驱动基因阴性晚期NSCLCII期随机对照试验(NCT)正在进行。
真实世界的研究也捷报频传。医院第五医学中心进行的回顾性研究，分析了年1月~12月期间接受过至少两线化疗(驱动基因阳性患者经历过标准TKI治疗和至少一线化疗)的NSCLC患者(美国东部肿瘤协作组ECOGPS0~2)，共52例。结果安罗替尼治疗三线及以上晚期NSCLC患者的有效性和安全性良好，结果与注册研究类似，ECOGPS≤1或无肝转移患者mPFS和mOS显著延长，达5m和9.5m[12]。
小细胞肺癌(SCLC)
ASCO上我国SCLC诊疗领*者、医院程颖教授牵头完成的安罗替尼对照安慰剂三线及三线以上治疗SCLC的随机、II期临床研究(ALTER研究)亚组分析结果重磅发布。提示与安慰剂相比，二线短期复发的患者使用安罗替尼相比安慰剂显著延长中位PFS达3.26个月(3.98个月vs.0.72个月，HR=0.14，P＜0.)(图4)，与安慰剂相比，安罗替尼仍显著延长OS(7.29个月vs.4.37个月，HR=0.42，P=0.)(图5)，ORR:4.48%vs.2.94%DCR:73.13%vs.11.76%。本亚组分析提示安罗替尼治疗二线短期复发的SCLC患者可得到双重获益，为此类患者以后临床使用药物提供了新方向[13]。
图4安罗替尼组与安慰剂组PFS曲线图
图5安罗替尼组与安慰剂组OS曲线图
安罗替尼联合依托泊苷及铂类在广泛期小细胞肺癌一线的疗效与安全性探索也取得成效。试验组mPFS:9.61m(图6)，ORR:77.78%，DCR:96.30%。在初治的广泛期SCLC中，安罗替尼联合依托泊苷+铂类方案，阶段性结果已展现出PFS与ORR双重获益的趋势，此方案的整体安全性可控[14]。
图6试验组患者的PFSKaplan-Meier曲线
ALTER研究的光芒持续闪耀。ESMO上报告了两份亚组分析。安罗替尼治疗三线及以上小细胞肺癌伴胸膜转移/胸腔积液患者疗效及安全性。ALTER亚组中，共有42例伴胸膜转移/胸腔积液的SCLC患者，安罗替尼组27例，安慰剂组15例，亚组分析结果显示，与安慰剂相比，基线伴胸膜转移/胸腔积液的SCLC患者使用安罗替尼可以显着延长PFS(图7):mPFS:2.83vs.0.69months;HR=0.10;95%CI,0.03–0.28;P＜0.。mOS(图8):6.51vs.2.76months;HR=0.52;95%CI,0.22–1.23;P=0.。本亚组分析提示安罗替尼治疗基线伴胸膜转移//胸腔积液的SCLC患者可得到临床获益，为此类患者以后临床使用药物提供了新方向[15]。
图7试验组与对照组患者的PFS曲线
图8试验组与对照组患者的OS曲线
另一个亚组分析聚焦于ALTER中SCLC伴肝转移患者的疗效及安全性。肝转移是SCLC患者最常见的类型，对于基线伴肝转移的SCLC患者，目前暂时没有二线及以后的证据。ALTER亚组中，共39例基线伴肝转移的SCLC患者，安罗替尼组27例，安慰剂组12例；亚组分析结果显示：对于基线伴肝转移的SCLC患者，安罗替尼相比安慰剂显著延长了患者PFS，mPFS:1.84vs0.71m;HR=0.37;95%CI,0.17–0.81;P=0.(图9)。mOS:3.29vs1.91m;HR=0.54;95%CI,0.23–1.26;P=0.(图10)。本亚组分析提示安罗替尼治疗基线伴肝转移的SCLC患者可得到临床获益，为此类患者以后临床使用药物提供了新方向[16]。
图9试验组与对照组患者的PFS曲线
图10试验组与对照组患者的OS曲线
安罗替尼也在致力于与其他药物联合，作为最佳拍档，在肿瘤治疗领域绽放异彩。ESMO上收录了3份壁报提示安罗替尼在联合化疗方面的进展。其一是安罗替尼联合依托泊苷和铂类方案治疗广泛期小细胞肺癌的研究[17]，数据截止年4月30日，23例可评估患者全部达到PR,ORR%(23/23)，中位PFS6.3个月(图11)。三个试验均表现出其潜在疗效，安全性可控，值得在大规模的随机试验中进一步验证疗效。
图11安罗替尼联合依托泊苷和铂类方案治疗广泛期小细胞肺癌患者的PFS曲线
其二是安罗替尼联合EP/EC方案一线治疗广泛期小细胞肺癌的有效性及安全性的一项单臂、II期研究[18]。15例可评估患者取得了中位PFS为9.0m(95%CI:4.1-13.9)(图12)、ORR80%(12/15)、DCR%(15/15)的生存获益。
图12安罗替尼联合EP/EC方案一线治疗广泛期小细胞肺癌患者的PFS曲线
第三个报道安罗替尼在联合化疗方面的进展的ESMO壁报