肺癌的发病率久居恶性肿瘤首位，晚期肺鳞癌由于驱动基因阳性比例较低，缺乏有效的靶向治疗药物，生存率也并不理想。在年美国临床肿瘤学会年会（ASCO）上，替雷利珠单抗联合紫杉类含铂双药化疗药物一线治疗鳞癌的关键Ⅲ期RATIONALE研究公布了其中期分析结果，达到了显著延长无进展生存期（PFS）的主要研究终点，基于上述研究结果，年1月13日，国家药品监督管理局（NMPA）正式批准了替雷利珠单抗联合化疗用于晚期鳞状非小细胞肺癌一线治疗的适应症。
本期将分享2例肺鳞癌患者病例，患者均在免疫联合治疗3周期后疗效评价接近CR，以替雷利珠单抗为主的联合治疗，为患者带来惊喜的疗效获益，也为后续治疗奠定了坚定的基石。
裘国勤教授
中国科医院（医院）
胸部肿瘤放疗科主任医师
浙江省抗癌协会食管癌专业委员会委员
中国医药教育乳腺浙江分会委员
医院胸部肿瘤重点实验室成员
近5年来以第一作者在国内外一级以上期刊，发表论文20余篇，其中SCI文章7篇；主持厅以上课题2项。获浙江省科学技术进步一等奖一项。
陈梦圆医师
医院胸部肿瘤放疗科
年国际肿瘤放射治疗新进展大会口头发言
年第二十一届全国临床肿瘤学大会CSCO壁报交流
年美国GlobalAcademicPrograms-(GAP)壁报交流
年第十四次全国放射肿瘤治疗学学术会议(CSTRO)大会口头发言，年第十五次全国放射肿瘤治疗学学术会议(CSTRO)大会口头发言并获得优秀论文一等奖，年中国医师协会放射肿瘤治疗医师分会(CATRO)年会口头发言并获得优秀论文奖，年世界肺癌大会(WCLC-IASLC20thWorldConferenceonLungCancer)壁报交流。
主要从事胸部肿瘤放射治疗研究，近3年以第一作者发表SCI文章、中华等论文10篇，参与全国研究生规培教材《肿瘤放射治疗学》——小细胞肺癌章节、《临床肿瘤放射治疗典型病例荟萃丛书》广泛期小细胞肺癌章节编撰。
病例一病例一基本信息一般资料：患者男性，60岁
主诉：发现右上肺占位1周余
既往史：肺气肿、帕金森病及头部车祸后脑梗病史多年
个人史：吸烟史40年，平均20支/天
家族史：无
ECOGPS评分：1分
查体：身高cm，体重50.5kg，BSA1.52m2。
胸部CT（年8月1日）：如图1-1所示，右肺上叶见巨大占位，大小约97×81mm，伴支气管闭塞、纵隔淋巴结转移，累及气管上腔静脉及头臂干，双侧胸腔积液。
图1-1：治疗基线（年8月1日）胸部CT结果
支气管镜检查：如图1-2所示，右肺上叶见新生物堵塞管腔累及右主支气管和气管下段右侧壁，左肺下叶背段管腔局部黏膜略粗糙。
图1-2：支气管镜检查
病理结果：（左肺下叶背段）癌变鳞状上皮，（右肺上叶）鳞状细胞癌。
肺功能结果：中度限制性通气功能障碍。
骨ECT、颅脑MR：无特殊
诊断：右上肺鳞癌T4N2M0IIIB期、左下肺鳞癌T1N0M0IA期
病例一治疗经过化疗联合免疫治疗
治疗方案：患者先后于年08月07日、08月31日及10月22日行TC方案化疗联合免疫治疗，共3周期，具体方案为：白蛋白结合型紫杉醇0.givD1，8+卡铂mgivD1+替雷利珠单抗mgD1。
3周期后影像学及疗效评价：治疗基线及治疗2、3周期后胸部CT动态变化如图1-3所示，可见右上肺及左下肺病灶均明显缩小，3周期治疗后（末次复查）CT结果如图1-4所示，疗效评价接近CR。
安全性评价：患者治疗耐受性良好，未出现免疫治疗相关*副作用。
图1-3：治疗前后胸部CT动态变化
图1-4：末次复查胸部CT结果
病例一总结本例患者主因“发现右上肺占位1周余”入院，结合病史及辅助检查结果，明确诊断为右上肺鳞癌T4N2M0ⅢB期、左下肺鳞癌T1N0M0IA期，因两个病灶同时发现，无法判断病灶为双原发癌还是原发灶的肺内转移，另一方面，患者肿瘤分期较晚，已无法接受根治性手术治疗，与患者及家属充分沟通后，予患者一线使用替雷利珠单抗联合TC方案化疗，治疗3周期后胸部CT影像病灶基本消失，疗效评价接近CR，治疗期间整体耐受性良好，未出现免疫治疗相关不良反应。
病例二病例二基本信息一般资料：患者男性，52岁
主诉：发现左上肺占位1周
ECOGPS评分：1分
查体：身高cm，体重67.3kg，BSA1.72m2
既往史及家族史：无特殊。
胸部CT（年8月30日）：如图2-1所示，左肺上叶纵隔旁见软组织肿块影，大小约6.2cm×4.5cm。
图2-1：治疗基线胸部CT结果
支气管镜结果：如图2-2所示，左肺上叶上支前段可见新生物表面粗糙、咬检。
图2-2：支气管镜结果
病理结果：（左肺上叶）中分化鳞状细胞癌
PET-CT：如图2-3所示，左肺上叶见软组织肿块影，大小5.6cm×4.3cm，SUV值为19.1。
图2-3：治疗基线PET-CT结果
肺功能、骨ECT、脑MR结果无特殊。
诊断：左上肺鳞癌T3N0M0IIB期
病例二治疗经过TC方案化疗联合免疫治疗
治疗方案：患者先后于年09月10日、10月13日、11月06日行新辅助TC方案化疗联合免疫治疗，共3周期，具体方案为：白蛋白结合型紫杉醇0.givD1，8+卡铂mgivD1+替雷利珠单抗mgD1。
影像学及疗效评价：治疗基线及治疗2、3周期后胸部CT动态变化如图2-4所示，可见治疗后左肺病灶逐渐缩小，3周期治疗后（末次复查）CT结果如图2-5所示，疗效评价接近CR。
图2-4：治疗前后胸部CT动态变化
图2-5：最近一次胸部CT结果
病例二总结本例患者主因“发现左上肺占位1周”入院，结合症状、体征及辅助检查结果，明确诊断为左上肺鳞癌T3N0M0IIB期，因考虑新辅助治疗可缩小肿瘤提高疗效，故予患者应用TC方案化疗联合替雷利珠单抗新辅助治疗，3周期后，疗效评价接近CR。治疗期间患者未出现明显免疫治疗相关不良反应。患者接受化疗联合免疫新辅助治疗后，成功实现了肿瘤降期，为后续治疗奠定了良好的基础。但复查时发现患者病灶太靠近肺动脉，手术切除风险较高，故决定予患者下一步行放疗，相信患者能够在后期治疗中获得更好的获益！
专家点评近年来，PD-1/PD-L1在非小细胞肺癌（NSCLC）的治疗中取得较大进展。研究发现，免疫治疗可恢复机体的肿瘤抑制性、提高机体的抗肿瘤活性[1-2]。与传统化疗相比，PD-1/PD-L1抑制剂在治疗NSCLC患者时可见持久的抗肿瘤反应和生存获益[3-6]。
相对于肺腺癌，肺鳞癌患者的潜在驱动基因靶点较少，缺乏靶向药物治疗，化疗时代的肺鳞癌患者，中位生存期很难超过1年。随着近年来免疫治疗的兴起，肺鳞癌患者的生存时间出现明显的延长，为NSCLC患者，尤其是分期较晚、不可手术切除或手术切除难度较大的肺癌患者带来新的曙光。
KEYNOTE-研究初步展现了免疫治疗对于肺鳞癌患者的疗效及安全性获益，为肺鳞癌免疫治疗开辟了新的思路，但此项研究由于纳入的中国患者相对较少，因此，仍需更符合我国肺鳞癌患者特点的临床研究为免疫联合治疗提供充分的循证医学依据。
在年的美国肿瘤学会年会（ASCO）上，针对中国肺鳞癌患者开展的一项随机、开放、多中心Ⅲ期临床研究——RATIONALE研究，评价了替雷利珠单抗联合紫杉醇/白蛋白紫杉醇及卡铂用于既往未接受治疗的局部晚期或转移性鳞状NSCLC癌患者的有效性和安全性，该研究结果显示[7]，对比传统化疗方案，替雷利珠单抗联合紫杉醇/白蛋白紫杉醇+卡铂方案能够显著提升患者无进展生存时间（7.6个月vs5.5个月）、提高患者的客观缓解率（ORR）（72.5%/74.8%vs49.6%）并改善患者的持续缓解时间（DOR）（8.2/8.6个月vs4.2个月），体现出良好的有效性和安全性。随后在同年的欧洲肿瘤医学学会年会（ESMO）上，RATIONALE研究进一步披露了多项亚组分析的结果，提示无论年龄、性别、ECOG评分、吸烟状态、疾病分期，是否伴肝转移以及PD-L1表达状态，替雷利珠单抗联合化疗均能明显延长患者无病生存期。该研究为中国肺鳞癌患者免疫治疗提供了强有力的依据。基于该研究结果，年1月13日，NMPA正式批准了替雷利珠单抗联合化疗用于晚期鳞状NSCLC一线治疗的适应症，为中国晚期肺鳞癌患者带来了治疗福音，可喜可贺！
本期2例肺鳞癌患者，病史相似，均在确定诊断后接受了免疫联合化疗，并在治疗3周期后疗效接近CR，患者均未见明显治疗相关不良反应。对于第2例患者，后续还可进行根治性放疗，由此可见替雷利珠单抗联合化疗作为新辅助治疗方案的探索，有望为患者后续治疗创造条件，具有广阔的治疗前景。
更为可喜的是，替雷利珠单抗也已开始了肺癌新辅助治疗领域的探索，——RATIONALE研究是正在开展中的探索替雷利珠单抗联合含铂双药化疗新辅助和辅助治疗可切除NSCLC的Ⅲ期临床研究，其研究数据尚未公布，但期待该研究结果能够为更多的患者带来根治性治疗的曙光，以惠及更多肺癌患者。
替雷利珠单抗是我国自主研发的PD-1抑制剂，经过对Fc段的特殊修饰改造，最大限度地避免了与巨噬细胞FcγR的结合，不诱导产生抗体依赖的细胞吞噬作用（ADCP），提高了药物的抗肿瘤活性。此外，替雷利珠单抗与PD-1的结合面和PD-1/PD-L1的结合面的重叠面高达82%，能够更彻底地阻断PD-1/PD-L1的结合，极大地降低了脱靶效应的发生概率[8-9]，其在包括肺癌在内的实体瘤领域的广泛布局，为我国肿瘤患者带来了更多生机与希望！
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